丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的靶点模块识别与多表型药理机制研究

近年来,针对单一靶点的疾病治疗和药理机制研究的不足逐渐凸显。系统生物学和网络药理学的兴起,使药物机制研究及新药研发从传统的“单组分、单靶点、单疾病”研究模式向“多组分、多靶点、多途径”的方向发展。鉴于疾病和药理机制的复杂性,如何在复杂的生物网络中寻找特异性的药物靶点和标志物是很困难的。基于生物网络的模块性、无尺度及小世界等重要特征,对复杂网络的模块化解构和分析成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。模块是由多个分子紧密连接形成的具有一定拓扑结构特征的功能集团,疾病和药物的效应都可能通过“模块”而发生。基于多靶点网络的模块药理学研究策略,利用丹红注射液治疗SAP的多中心、大样本IV期临床研究结果及其mRNA全基因组测序数据,构建丹红注射液治疗SAP的mRNA共表达网络,发现了32个潜在的丹红注射液靶点模块,与11个疗效表型的相关性分析得到了14个丹红注射液治疗SAP的多能性与特异性模块,并发现与冠心病血瘀证症状表型相关的8个模块,通过功能定位分析发现靶点模块与冠心病的相关性,从模块层次揭示了丹红注射液治疗SAP的多靶点、多态性调节机制。通过研究证明所筛选的疗效表型模块的结构与功能之间具有正相关性,基于模块结构的核心基因筛选能够得到有效的表型基因。与差异表达基因分析相比,靶点模块被发现具有疗效表型相关性优势。研究所探索建立并应用的模块药理学分析框架与范式为从网络和模块层面揭示中药复方多靶点作用机制提供新的方法,并为中药复方深度解析和优化、多表型药理机制研究及新药研发等提供新的思路。