IRAK1-PIN1信号轴驱动肿瘤的内在放疗耐受性研究

基于药物的治疗策略克服肿瘤放疗耐受(R-RT)仍然受到传统放疗增敏剂(如铂)单药毒性和缺乏靶向药物的限制。本研究筛选可以在p53突变的斑马鱼中恢复其放射敏感性,而在未受辐射的野生型动物耐受的化合物时,鉴定出了苯并咪唑类驱虫药奥芬达唑;通过相似集成方法靶点预测算法预测以及已知靶向抑制剂作用,证明奥芬达唑通过IRAK1发挥其放疗增敏的作用。进一步的机制研究发现,IRAK1驱动的放疗耐受并不是通过其介导的典型的白细胞介素-1和Toll样受体(IL-1R/TLR)的免疫应答信号通路,而是通过抑制PIDDosome复合物(PIDD/RAIDD/caspase-2)信号通路,抑制细胞凋亡、促进细胞存活,从而使细胞对抗放射治疗。