9种获批上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物的特征综述

目的:为临床合理使用抗程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗药物提供参考。方法:以“PD-1抗体”“PD-L1抗体”“单克隆抗体”“结构”“药动学”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokinetics”为中英文关键词,在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月1日-2019年12月31日发表的相关文献,对目前上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点、人源化程度、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等内容进行总结。结果与结论:不同抗PD-1/PD-L1单抗药物在稳定性、亲和力、Fc段特征、给药剂量、适应证、免疫原性、药动学方面各有不同。作用于靶点PD-1的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗均为人源化或完全人免疫球蛋白G(4 IgG4)抗体;作用于靶点PD-L1的阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗是人源化或完全人的IgG1抗体。纳武利尤单抗主要与PD-1的N环结构结合,帕博利珠单抗主要与PD-1的C′D环结构结合,特瑞普利单抗和信迪利单抗主要与PD-1的FG环结合,卡瑞利珠单抗主要与PD-1的C C′环和FG环结合,阿特朱单抗主要通过覆盖PD-L1的BC、C C′、C′C″和FG环中的残基来主导结合,阿维鲁单抗的结合表位区域主要由PD-L1的C链、C′链、F链、G链和C C′环构成,度伐鲁单抗的结合区域是PD-L1上的C C′环和N末端区域。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的适应证较广,可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等,而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。抗PD-1/PD-L1单抗药物多具有较低的分布容积,大多数分布于血管和细胞间隙中,半衰期及达到稳态时间较长,代谢消除方式包括非特异性消除(如蛋白水解作用)和靶点介导的消除(包括靶点结合、蛋白水解和内化作用)。抗PD-1/PD-L1单抗药物不经过细胞色素P450酶和其他药物代谢酶代谢,因此较少存在药物相互作用。临床医务人员深入了解抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构及药动学特点可有助于临床合理用药,更好地发挥抗PD-1/PD-L1单抗药物的疗效、减少不良反应。