化学合成驱动的培美曲塞研发

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。临床应用甲氨蝶呤已有60年的历史,直到2004培美曲塞上市,中间的半个世纪空白了研发叶酸抗代谢物,一方面是由于针对包括蛋白激酶在内的众多肿瘤靶标药物的问世,也由于叶酸类化学合成的复杂。培美曲塞项目始于有机化学家Taylor对杂环化学的兴趣,从研究生的论文研究黄蝶呤开始,毕生致力于杂环化学的研究,为培美曲塞项目合成数百个结构多样的类似物,依赖于娴熟的化学合成知识与技巧。培美曲塞作用于叶酸代谢路径的5个酶系,因而有别于只抑制DHFR的甲氨蝶呤的适应症,广泛的目标物合成、揭示构效关系和作用机制是成功的基础。当然也与企业(礼来公司)的参与分不开。