精准医学在疑难肝病中的应用

Precision medicine initiatives in undiagnosed liver disease

2008年,12岁的Elana Simon被诊断为一种罕见的肝脏肿瘤——纤维板层型肝细胞癌(FL-HCC),这是一种好发于年轻人的恶性肝脏肿瘤,部分患者因出现远处转移、没有有效治疗的方法而死亡[1]。Elana在纽约斯隆肿瘤中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)完成肝脏肿瘤切除手术,而她的父亲Sanford Simons是一位国际著名的细胞生物学家,研究细胞内不同囊泡之间的蛋白转运,因为女儿的疾病转而开始研究一个全新方向——纤维板层型肝细胞癌。他采用全外显子测序和肿瘤细胞核糖核酸测序(RNA-Seq)技术对15例类似患者的肿瘤进行遗传分析,发现所有患者遗传学上存在基因缺失的共同特点,两个相邻的基因DNAJB1和PRKACA之间一段DNA序列消失,在mRNA水平DNAJB1和PRKACA之间形成一种嵌合状态。PRKACA在正常肝细胞中处于低表达状态,而由于其固有基因调控区域的缺失,PRKACA受到DNAJB1的启动子调节,导致嵌合的PRKACA基因过度表达,而PRKACA基因编码一个具备激酶活性的蛋白,引起癌变。