疑难肝病的基因诊断

Gene diagnosis of difficult liver disease

随着人民生活水平的改善、病毒性肝炎预防及诊治水平的提高,感染性肝病的发病率逐年下降。近年来生物科技的迅速发展,越来越多的肝病分子生物基础得以明确,遗传性肝病已成为肝病常见的病因之一[1]。1989年囊性纤维化致病基因(CFTR)的发现开启了肝病分子机制研究的新篇章。上世纪90年代相继发现了高胆红素血症(UGT1A1及ABCC2)、肝豆状核变性(ATP7B)、血色病(HFE)、Alagille综合征(JAG1)及进行性家族性肝内胆汁淤积症(ATP8B1、ABCB11及ABCB4)等致病基因[2]。基因诊断技术在过去的30年见证了肝病分子机制的巨大突破。近年来国内基因诊断技术快速普及,越来越多的重症或疑难肝病患者不但得以确诊,也受益于针对病因的有效治疗措施。本课题组先后在国内首次报道多种进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)[3-5]、Alagille综合征[6]及胆汁酸合成缺陷[7-8]。2017年及2020年先后首次在国际上报道MYO5B、USP53及ZFYVE19等新基因引起的遗传性肝病[9-11]。此外,本课题组在国内首次报道了其他罕见遗传性肝病的新突变或新表型[12-19]。本文将阐述肝病基因诊断的意义、肝病基因诊断思路及将来面临的挑战。