调控生物钟的小分子化合物的研究进展

目的:了解调控生物钟的小分子化合物的研究进展,为生物节律干预策略的研究和相关药物的研发提供参考。方法:对钟基因的调控机制、调控生物钟的小分子化合物[如靶向蛋白激酶、靶向核受体、靶向隐花色素蛋白(CRY)、靶向时钟蛋白(CLOCK)]的作用机制及其筛选和鉴定方法进行综述。结果与结论:生物体内与生物钟的发生和维持相关的基因被称为节律基因,包含钟基因和钟控基因两类。钟基因是维持生物钟节律的关键,其表达受到转录-翻译反馈环路的调控。钟基因表达失调将导致生物钟节律的减弱或紊乱,从而导致多种疾病的发生、发展。生物钟相关蛋白调控小分子化合物可靶向蛋白激酶参与的翻译后修饰,在生物钟的调控中具有重要作用,其突变可能参与了多种由生物钟紊乱所致的疾病;靶向核受体的小分子化合物可对癌细胞产生明显的细胞毒性效果,可为多效抗癌药的研发提供帮助;靶向CRY的小分子化合物可增强CRY稳定性和CRY-周期基因(PER)蛋白复合体对核转运类似蛋白1(BMAL1)-CLOCK的抑制作用,减少关键钟基因的表达,从而使患者胶质母细胞瘤干细胞发生周期停滞,引起凋亡增加;靶向CLOCK的小分子化合物是调控钟基因转录-翻译反馈环路的重要组成部分,其含量和活性能显著影响生物钟的稳定性和振幅强度。目前,对大多数小分子调节物质的研究仍停留在基础实验阶段,还存在对钟蛋白的精确调控存在困难,对BMAL1和PERs等关键钟蛋白的调节物的研究仍处于盲区等不足;而对已知调控生物钟的小分子化合物,进一步的修饰与改造、优化其药动学特性、减轻其不良反应,是该领域重要的研究方向。