治疗小细胞肺癌新药——芦比替定(lurbinectedin)

近30多年来,肺癌一直占据全球各种恶性肿瘤发病率与致死率的首位。肺癌主要的病理形态分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤,占肺癌发病率10%~15%,其特征为致死性高、肿瘤倍增时间短(TDT)、低分化、早期转移、快速生长,复发后无有效的治疗方法。SCLC的分期:局限期小细胞肺癌(LS-SCLC),其病变限于一侧胸腔,且能被纳入一个放射治疗视野内,约占SCLC的30%;广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),病变超过一侧胸腔,且包括心包积液,或血行转移。SCLC患者一旦确诊都是广泛期,且全是晚期或已转移的SCLC。由爱尔兰Jazz生物制药公司于2004年研制芦比替定(lurbinectedin)是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物,是RNA聚合酶Ⅱ的抑制药,能与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。该公司将芦比替定的专利权转让给爱尔兰Pharma Mar生物制药公司,直至2013年才开始着重研究治疗SCLC。2019年4月26日,中国山东绿叶制药集团公司获得Pharma Mar制药公司的独家授权,许可开发芦比替定,用于包括SCLC在内的多种适应证,尽快促进在美国和中国获得药政部门上市的授权及实现商业化。绿叶制药公司要求Pharma Mar公司允许将芦比替定及其静脉注射用冻干粉针剂技术转移至中国生产。2018年6月,Pharma Mar公司在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布一项纳入105例SCLC患者的多中心、单组无对照、开标Ⅱ期临床试验的结果、对铂药物敏感或不敏感的患者,静脉输注芦比替定注射液3.2 mg·(m^(2))^(-1),历时1 h,每隔3周注射一次,直至疾病进展或不可耐受的不良反应。有65%患者肿瘤体积减小,对铂敏感或铂耐药的患者,总体缓解率为45.0%和22.2%。中位随访17.1个月时,中位总生存期为9.3个月;12个月总生存率为34.2%,疾病控制率(DCR)达到68.6%。2018年8月美国食品药品管理局(FDA)授予芦比替定静脉注射用粉针剂用于治疗疾病进展的转移性SCLC成人患者罕用药地位。2019年12月17日。该公司向美国FDA提交芦比替定注射液新药上市申请(NDA),用于治疗先前接受含铂治疗后已进展SCLC患者的二线治疗药物。美国FDA接受该公司的新药NDA,并给予优先审评。FDA于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市,商品名为Zepzelca®。该文对芦比替定脉注射用冻干粉针剂的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。