靶向激素依赖性失衡所致晚期前列腺癌治疗新药——瑞卢戈利(relugolix)

激素依赖性失衡引起多种内分泌及全身疾病。女性雌激素依赖性失衡是引发育龄妇女子宫内膜异位症和子宫肌瘤的主因,两种疾病发病率高,且近年来有上升趋势。子宫内膜异位症和子宫肌瘤是良性疾病,但具有类似恶性肿瘤的生物学特征,如局部侵袭、远端播散、易复发等。发病机制尚未彻底阐明,对其最有效的诊断方法仍在不断探索中。子宫内膜异位症和子宫肌瘤临床表现为下腹疼痛、痛经、性生活不和谐和不孕症,约30%患者无明显自觉症状。男性雄激素代谢调控失衡对前列腺癌发病有直接影响。年轻男性去势从未发现有前列腺癌发生,而某些男性运动员服用合成类固醇,或长年累月进食高脂肪饮食,前列腺局部血浆中雄激素水平处于相对高峰,前列腺癌发病率也相应增高。雄激素依赖性前列腺癌用雄激素拮抗药治疗,开始服药时,有80%患者有效,其后疗效逐渐削弱。前列腺癌的产生与雄性激素依赖性密切相关。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌的治疗具有挑战性难度。性激素依赖性是由黄体激素和促卵泡激素控制,通过垂体腺分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)以脉动方式控制分泌。在多数情况下,标准治疗是通过使用GnRH诱导性腺激素抑制,此种情况被称为化学去势疗法,是通过最初的转运受体刺激实现的,随后再持续下调和脱敏反应。GnRH激动药已被批准用于多种内分泌性疾病的临床治疗,如子宫内膜异位症。最初的性腺激增有“闪光效应”,促使科技工作者大力开发临床可用的GnRH拮抗药,与激动药不同,GnRH拮抗药不诱导促性腺激素释放初始的刺激,但会立即快速可逆性地抑制促性腺激素分泌,用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。2008年1月,武田制药与日本ASKA制药公司合作开发瑞卢戈利(relugolix),在日本开展子宫肌瘤、子宫内膜异位症引起的相关疼痛的临床试验,历经11年,于2019年1月8日获得日本医药品医疗器械综合机构(pharmaceuticals and medical devices agency,PMDA)批准上市,商品名为relumina。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。病理类型包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。2016年6月,日本武田制药公司与英国Roivant科技制药公司组建成立英国Myovant科学生物制药公司,获得除日本和其他亚洲国家外的全球独家授权。独立开发瑞卢戈利靶向治疗雄性激素依赖相关前列腺癌。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线举行,武田制药公司代表Myovant公司在会上报告首个口服GnRH拮抗药瑞卢戈利对比亮丙瑞林在激素敏感性的晚期前列腺癌中疗效和安全性Ⅲ期临床试验研究结果,证实了瑞卢戈利对晚期前列腺癌去势效果与皮下注射亮丙瑞林的疗效和安全性比较为非劣性,是晚期前列腺癌药物去势疗法的新选择。2019年11月19日,英国Myovant制药公司向美国FDA提交新药上市申请(NDA),2020年6月22日美国FDA接受该公司的NDA,并给予加速审评的待遇。2020年12月8日瑞卢戈利获批上市,商品名为Orgovyx。该文对瑞卢戈利薄膜包衣片的非临床和临床药理毒理学、临床试验、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项、知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。