骨形成蛋白4促进支气管肺发育不良小鼠相关肺动脉高压中肺动脉平滑肌细胞增殖

为探讨骨形成蛋白(BMP)4及其下游信号通路在低氧性支气管肺发育不良相关肺动脉高压(BPD-PH)的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖中的作用机制,我们通过BMP4基因敲低(Bmp4^(lacZ/+))小鼠和细胞实验分别验证BMP4对于BMP4-PH心肺组织形态学改变和下游信号的影响。结果显示,低氧性BPD-PH模型中Bmp4^(lacZ/+)小鼠心肺病变较野生型减轻;低氧的Bmp4^(lacZ/+)和野生型中非Smad通路中的p38和Erk1/2磷酸化水平表达均升高,敲低BMP4后p-Erk1/2下调比p-p38更明显,而Smad通路无此改变。细胞实验结果表明,低氧可促进BMP4、p-Erk表达和PASMCs增殖;头蛋白(noggin)抑制BMP4表达后可下调低氧中高水平表达的Erk,进一步沉默Erk可下调低氧以引起PASMCs增殖。因此,在BPD-PH中低氧可以引起BMP4上调,主要通过Erk引起PASMCs过度增殖,参与到BPD-PH的血管重塑过程,降低BMP4表达可以下调Erk减少PASMCs过度增殖引起的心肺病变。