靶向KRAS^(G12C)小分子抑制剂索托拉西的研制

1研发背景1.1作用靶标KRAS的功能与特征人类肿瘤疾病30%是由于癌基因KRAS突变所引起,是肺、结肠和胰腺癌等常见的肿瘤驱动基因,肺癌中20%的KRAS蛋白的Gly12变异成Cys12(KRAS^(G12C))。在生长因子的信号通路中,KRAS蛋白的功能是个分子开关,通过在S-IIP区域与非活化型的二磷酸鸟苷(GDP)结合或转换成与三磷酸鸟苷(GTP)结合成活化型的开关循环,调节下游效应蛋白的增殖效应。当KRAS发生G12C突变,损坏了与GTP酶活化蛋白的结合,使KRAS失活,导致细胞的持续增生。KRAS突变在功能上使肿瘤成为永动机,被称为肿瘤跳动的心脏。