盐酸羟哌吡酮(YL-0919)的快速抗抑郁作用及其电生理机制

目的探究盐酸羟哌吡酮(YL-0919)快速抗抑郁的行为学效应及其电生理机制。方法采用慢性应激模型、开窗测验、强迫游泳测验、行为类别分析等评价YL-0919的抗抑郁活性,采用在体多通道电生理记录技术、在体诱导神经场电位技术探究YL-0919快速抗抑郁作用的电生理机制。结果①连续8周的慢性应激可使食蟹猴表现出显著的抑郁样行为,包括蜷缩行为、自我挠体行为等显著增加,环境探索、自主运动等显著下降;开窗潜伏期显著增加,开窗时间显著下降;慢性给予YL-0919(1.2 mg·kg-1,ig)9 d即可显著逆转由慢性应激所导致的系列抑郁样行为,具体表现为显著降低蜷缩行为、自我挠体行为等消极行为,显著增加环境探索、自主运动等积极行为,显著增加食蟹猴在开窗测验上的探索兴趣;氟西汀(FLX)却需要慢性ig给予17 d才会表现出抗抑郁行为学效应,提示YL-0919在该模型上具有较快速的抗抑郁活性。②在体多通道电生理研究表明单次ip给予氯胺酮(Ket,10 mg·kg-1)在给药1.5和24 h后均可显著减少大鼠在强迫游泳测验上的不动时间,表现出显著的抗抑郁行为学效应,同时可以显著增加锥体神经元的放电活动并显著抑制中间神经元的放电活动,对mPFC中的E∶I平衡产生快速调节作用;而在相同实验条件下,FLX却无上述作用。进一步研究发现慢性ig给予FLX(10 mg·kg-1)21 d,末次给药24 h后表现出显著的抗抑郁行为学效应,同时对mPFC中E∶I平衡产生显著性的调节作用。③YL-0919(2.5 mg·kg-1,ip)可显著增加mPFC中锥体神经元的放电活动并抑制中间神经元的放电活动,可对mPFC中E∶I平衡产生显著性的调节作用,而5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635(0.3 mg·kg-1,ip)可显著阻断YL-0919对mPFC中E∶I功能性平衡的影响,而5-HT6受体拮抗剂SB271046(10 mg·kg-1,ip)不能阻断YL-0919对mPFC中E∶I平衡的影响,提示5-HT1A受体在YL-0919对mPFC中E∶I平衡的影响中发挥着重要的调节作用。④在体诱导神经场电位记录结果表明,ig给予YL-0919(2.5 mg·kg-1)7 d即可显著增加大鼠海马齿状回群峰电位幅值,WAY-100635(0.3 mg·kg-1,ip)可显著阻断YL-0919对海马神经可塑性的影响,SB271046(10 mg·kg-1,ip)不能阻断YL-0919对海马神经可塑性的影响,提示5-HT1A受体在YL-0919对海马神经可塑性的影响中发挥着重要的调节作用。结论YL-0919在食蟹猴慢性应激模型上具有快速的抗抑郁行为学效应;mPFC中E∶I功能性平衡可能是抗抑郁药起效的重要限速环节,YL-0919通过5-HT1A受体快速调节mPFC中E∶I平衡并增强海马神经可塑性,这可能是其抗抑郁效应快速起效的关键机制之一。