甲基苯丙胺和HIV-Tat蛋白通过Nrf2/NQ01/HO-1通路协同诱导小胶质细胞氧化应激和自噬

目的探讨Nrf2通路在甲基苯丙胺(METH)和HIV-Tat蛋白协同诱导小胶质细胞自噬中的作用。方法以滥用METH和滥用METH同时感染HIV死亡者,C57BL/6J小鼠,BV2细胞和原代小胶质细胞为研究对象。分别通过激活Nrf2和敲除或沉默Nrf2后,观察人体脑组织,小鼠纹状体组织和小胶质细胞内LC3-Ⅱ,Beclin1,ATG5,ATG7,T-Nrf2,N-Nrf2,HO-1和NQ01的变化和小胶质细胞内氧化应激水平。结果人体脑组织:METH组和METH+AIDS组纹状体内小胶质细胞被激活,同时Nrf2和LC3-Ⅱ表达水平明显升高,且METH+AIDS组表达水平比METH组高。体内实验:METH和HIV-Tat蛋白协同激活纹状体内小胶质细胞并诱导自噬水平明显升高。激活Nrf2后,两者协同诱导自噬水平降低。敲除Nrf2后,两者协同诱导自噬水平升高。与WT小鼠相比,Nrf2-KO后,自噬表达水平更高。体外实验:METH和HIV-Tat蛋白协同诱导小胶质细胞自噬和氧化应激水平明显升高,且具有METH和HIV-Tat蛋白浓度依赖性。激活Nrf2后,两者协同诱导自噬和氧化应激水平降低。沉默Nrf2后,两者协同诱导自噬和氧化应激水平明显升高。结论滥用METH同时感染HIV对激活小胶质细胞和Nrf2以及诱导自噬具有协同作用。METH和HIV-Tat蛋白可协同诱导小胶质细胞自噬和氧化应激,Nrf2通路可通过调节氧化应激来调控两者协同诱导的自噬作用。该研究可为毒品滥用的HIV感染者寻找有效的药物干预靶点提供理论依据和新思路。