胶质细胞离子通道功能调控与癫痫药物靶标

目的癫痫以反复发作为特征,世界范围内有6500~7000万癫痫患者。目前认为神经元兴奋-抑制的失衡是构成癫痫发作的根本原因,但是直接针对神经元兴奋性的抗癫痫的策略已经被证明部分癫痫患者中不能很好的发挥抗癫痫作用。因此,进一步深入探究癫痫的发病机制显得尤为必要。方法采用基因小鼠,结合活体双光子、在体电生理记录、膜片钳记录、药理学/基因调控等技术,逐层深入地开展胶质细胞离子通道功能异常介导神经元功能改变的机制。结果①血管癫痫发生过程中,神经元、胶质细胞及脑微血管的异常改变。②脑血管内皮Cdk5缺失导致脑血管内皮细胞CX3CL1分泌过多。脑血管内皮源性CXCL1/CXCR2信号介导了星形胶质细胞GLT1的谷氨酸重摄取功能异常,导致锥体神经元活性增加,进而介导癫痫发生。③导致靶向Cdk5或CXCL1抗体或基因治疗,明显改善胶质细胞离子通道功能和神经元活性,改善癫痫的发生。结论脑血管源性的相关炎症因子是细胞间通讯的重要媒介分子,间接调控神经元功能,内皮细胞Cdk5以及它下游的信号通路为临床治疗癫痫提供了新思路和药物新靶点。