苦参碱抗肿瘤作用及机制研究进展

肿瘤是指机体在各种致癌因子的作用下,局部组织细胞遗传基因改变,细胞异常增生所形成的肿块状新生物。目前治疗肿瘤的方法包括放疗、化疗以及外科手术等,但在放疗、化疗治疗过程中应用的大部分抗肿瘤药物使患者遭受巨大痛苦,并对人体产生剧烈的毒副作用。苦参碱(matrine)为豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药中的主要活性成分,具有抗炎、抗病毒、抗心律失常等多种药理作用。近年来,国内外大量研究报道,苦参碱在抗肿瘤方面也具有明显功效,新近研究的苦参抗肿瘤作用机制主要包括以下方面:①抑制肿瘤细胞增殖。研究发现,在慢性炎症部位的肿瘤发生率较非炎症部位明显增高,并且在炎症组织中过表达的细胞因子已被证实可诱导肿瘤的发生发展,炎症细胞及相关因子在肿瘤的发展过程中,白细胞介素(IL)-6是其共同作用的靶分子,IL-6可激活信号传导及转录激活蛋白(STAT3),活化的STAT3可触发靶基因的转录和表达,调控肿瘤细胞增殖及凋亡,IL-6/STAT3信号通路在部分肿瘤组织中可促进其增殖、抑制其凋亡,苦参碱可以抑制IL-6/STAT3蛋白表达,降低炎症反应,达到有效抑制肿瘤细胞增殖的作用。②调控肿瘤细胞凋亡。Bax蛋白可以促进肿瘤细胞的凋亡,Bcl-2蛋白的作用与之相反,研究表明苦参碱的抗肿瘤作用可能与抑制Bcl-2蛋白、增加Bax水平有关。FAS/FASL死亡受体介导信号通路是一种新近发现的细胞凋亡途径,其可以激活凋亡相关蛋白含胱天蛋白酶8,胱天蛋白酶8可进一步激活执行死亡功能的胱天蛋白酶3,6和7等,研究表明苦参碱可以上调FAS/FASL的表达,激活胱天蛋白酶8,从而抑制肿瘤细胞生长、促进细胞凋亡,且具有浓度依赖性。③抑制肿瘤细胞转移和侵袭。Warburg效应是指癌变细胞会偏向使用糖酵解来代替正常的有氧呼吸,Warburg效应还可以促进肿瘤上皮间质转化(EMT)的发生,EMT是肿瘤细胞发生转移和侵袭的早期标志。苦参碱可以下调糖酵解关键酶己糖激酶(HK)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、柠檬酸合酶(CS)的表达,从而抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。研究发现肿瘤转移的促进因子例如基质金属蛋白酶9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)与Wnt/β-连环蛋白信号通路密切相关,苦参碱通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路来降低MMP-9和VEGF的分泌,进而抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。④增加肿瘤细胞对放疗药物的敏感性。p21激活蛋白激酶6(PAK6)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,能够调控细胞形态维持、骨架支撑等,可促进肿瘤的发生发展,Wnt/β-连环蛋白信号通路是肿瘤细胞内经典的信号转导通路,可调控肿瘤的生长和转移,与PAK6的表达密切相关。与单独放疗相比,苦参碱联合放疗后PAK6蛋白表达下调更加显著,其机制可能是抑制PAK6表达和Wnt/β-连环蛋白信号通路,从而提高对放疗药物的敏感性,起到治疗作用。本文综述了苦参碱抗肿瘤的作用机制,以期为抗肿瘤药物的研发和临床应用提供参考。