糖尿病对促进乳腺癌生长的影响

背景与目的2型糖尿病(typeⅡdiabetes mellitus,DM2)是包括乳腺癌在内的多种癌症的危险因素。目前,尚未建立可用于研究的糖尿病乳腺癌小鼠模型。另外,调节癌症生长的糖尿病信号通路也尚未明确。在本研究中,我们建立了一个糖尿病乳腺癌小鼠模型,并证实了糖尿病在乳腺癌进展中的影响。方法通过将瘦素受体突变(Lepr^(db/+))小鼠和MMTV-ErbB2/neu小鼠杂交,成功构建了人表皮生长因子受体2阳性(human epidermal growth factor receptor 2,Her2^(+)或ERBB2)的乳腺癌转基因小鼠模型。用抗糖尿病药物治疗该小鼠模型来评价治疗DM2对肿瘤生长的影响。用磁共振波谱成像分析肿瘤代谢情况。结果用二甲双胍/罗格列酮治疗MMTV-ErbB2/Lepr^(db/db)小鼠模型可降低血清胰岛素水平,延长生存,降低肿瘤累积发生率,抑制肿瘤进展。超极化^(13)C标记的丙酮酸/乳酸转换代谢流降低,表明抗胰岛素抵抗治疗抑制了体内实验中肿瘤糖酵解。用二甲双胍处理MMTV-ErbB2/Lepr^(db/db)转基因小鼠来源的肿瘤细胞,降低了耗氧量和乳酸产量,使细胞代谢发生了重新编程。二甲双胍可降低Myc和丙酮酸激酶M2型同工酶(pyruvate kinase isozyme 2,PKM2)的表达,引起代谢重编程。另外,二甲双胍可阻断mTOR/AKT信号通路并改变脂肪因子谱。结论MMTV-ErbB2/Lepr^(db/db)转基因小鼠模型可用于糖尿病HER2^(+)人乳腺癌的研究。本研究明确了糖尿病状态下HER2^(+)人乳腺癌中失调的信号通路,该通路可被抗胰岛素抵抗治疗干预。