耗竭的同种反应性T细胞的耗尽能够靶向干细胞样记忆T细胞以产生肿瘤特异性免疫

一些血液恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤)对免疫介导的抗肿瘤反应具有固有的抗性,其原因尚不清楚。异基因骨髓移植(alloBMT)由于具有显著的移植物抗肿瘤(GVT)效应,是治疗血液恶性肿瘤的唯一有效免疫疗法,但复发仍然是主要的死亡原因。研究人员建立了alloBMT小鼠模型,其中血液恶性肿瘤对GVT效应敏感[急性髓性白血病(AML)]或耐药(骨髓瘤)。研究发现,骨髓中CD8+T细胞耗竭主要是同种抗原驱动的,骨髓瘤上存在抑制性配体的表达,但AML上不存在。由于这种与肿瘤无关的耗竭信号,骨髓瘤中的免疫检查点抑制(ICI)加剧了移植物抗宿主病(GVHD),但未促进GVT效应。移植后应用环磷酰胺(PT-Cy)耗尽表型耗竭的供体T细胞,保留显示干细胞样记忆表型、具有染色质可及性的T细胞,这种可及性存在于细胞因子信号基因[包括白细胞介素-18(IL-18)受体]中。PT-Cy后,ICI联合抗PD-1或抗TIM-3治疗仍然无效,而抗诱饵IL-18(DR-18)的给药在骨髓瘤和白血病模型中均显著增强了GVT效应,且没有加重GVHD。因此,研究人员定义了alloBMT后对T细胞介导的抗肿瘤效应的耐药机制,并描述了一种靶向干细胞样记忆T细胞以增强抗肿瘤免疫的免疫治疗方法。