治疗间质性淋巴瘤激酶变异和脑转移的大环类药物劳拉替尼的研制

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本刊在2016, 51 (4):672-676介绍了辉瑞研发的克唑替尼,是第一代治疗间质性淋巴瘤激酶(ALK)呈阳性的非小细胞肺癌的首创性药物,时隔7年后辉瑞上市劳拉替尼,是治疗ALK发生变异和脑转移的患者。作为第三代药物,其结构特征是大环分子,研制目标针对ALK发生变异的细胞,以及可进入中枢,治疗脑转移患者,为此,在药物化学上,注意调整分子尺寸、氢键数目和亲脂性效率;在药理学上,针对耐药的ALK细胞、穿越中枢和避免P-糖蛋白的外排作用,实现了药物化学的设计合成和药理学的多维评价的密切配合。