人γ-分泌酶识别和切割底物的分子机制

γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白C端99个残基片段(APP-C99)的连续裂解产生不同长度的淀粉样β肽,大多数裂解的步长为3个残基。为了阐明潜在的机制,研究人员确定了分别与APP-C99、Aβ49、Aβ46和Aβ43结合的人γ-分泌酶的原子结构。在所有情况下,底物均显示出相同的结构特征:1个跨膜α-螺旋、1个由γ-分泌酶切割的三氨基酸残基连接肽和1个与早老蛋白1(PS1)形成的杂合β-折叠链。蛋白酶裂解正好发生在底物β链之前。每次裂解后,底物α-螺旋发生解旋并易位1圈,形成新的β-折叠链。这种机制与现有的生化数据一致,可以解释γ-分泌酶对其他底物的裂解机制。