马凡综合征患者胸主动脉夹层发病机制研究进展

马凡综合征(MFS)是一种常染色体遗传性结缔组织疾病,可以发生胸主动脉夹层等严重的心血管系统病变,发生胸主动脉夹层后需行胸主动脉人工血管置换术,但围手术期病死率高,深入研究MFS患者胸主动脉夹层发病机制具有重要意义。MFS患者发生胸主动脉夹层与原纤维蛋白-1(FBN1)、转化生长因子β受体1(TGFBR1)、转化生长因子β受体2(TGFBR2)基因突变及整合素α9(ITGA9)、肌动蛋白结合蛋白(SM22α)基因低表达和转化生长因子β(TGF-β)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)信号转导通路调节异常有关。FBN1基因突变是MFS(1型)患者发生胸主动脉夹层主要的机制之一,当FBN1基因突变时,蛋白质结构异常导致微纤维功能障碍,无法维持胸主动脉壁中膜弹力蛋白的稳定,胸主动脉血管壁中膜的弹性纤维断裂,胸主动脉壁中膜回弹能力下降,在受到异常的血流冲击后,出现局部血管管腔持续膨出,形成胸主动脉瘤,当胸主动脉内膜出现撕裂口,血液从撕裂口处流入内膜和中膜之间,形成胸主动脉夹层。TGFBR1和TGFBR2是TGF-β的信息传递分子,该基因突变诱导血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡,数量减少,促进MFS发生胸主动脉夹层。ITGA9基因低表达,诱导VSMC从收缩表型转化为合成表型,胶原纤维降解,导致细胞与细胞之间的黏附能力下降,也导致细胞与胞外基质之间的黏附能为下降,胸主动脉壁中膜无法抵抗异常血流的切应力。SM22α基因是一种VSMC表型标志基因,其甲基化修饰导致低表达,诱导VSMC发生表型转化,参与细胞外基质重塑,血管壁中膜弹性下降,促进胸主动脉壁中膜退行性病变。TGF-β、AngⅡ信号转导通路参与VSMC的增殖、分化、调亡生理功能的调节,也参与血管性疾病的发生;在小鼠胚胎期阻断此信号转导通路,可以引起小鼠主动脉壁中膜层弹力纤维合成受损,最终形成胸主动脉瘤/胸主动脉夹层。