复方蜥蜴散对胃癌顺铂耐药裸鼠肠道菌群的影响

目的探讨复方蜥蜴散对胃癌顺铂耐药裸鼠肿瘤的抑制作用及对肠道菌群的影响。方法32只SPF级雄性BALB/c裸鼠随机分为空白组(8只)和造模组(24只),造模组于右侧腋窝皮下注射顺铂耐药的人胃癌MKN45/DDP细胞悬液,制备胃癌裸鼠顺铂耐药模型。造模成功后,将造模组裸鼠随机分为模型组、顺铂组(0.002 g/kg)和复方蜥蜴散组(2.8 g/kg),每组8只。空白组和模型组灌胃生理盐水,复方蜥蜴散组灌胃复方蜥蜴散水煎液,顺铂组腹腔注射顺铂溶液,连续干预4周。免疫荧光、ELISA、Western blot法检测各组裸鼠肿瘤组织中多药耐药(MDR)蛋白P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药蛋白1(MRP1)表达。采集各组裸鼠粪便,运用16S rRNA测序技术检测各组裸鼠肠道菌群变化。将P-gp、MRP1蛋白表达与肠道菌群中门、属水平的优势物种进行相关性分析。结果MKN45/DDP细胞相较MKN45细胞具有更高耐药性(P<0.05,P<0.01)。与空白组比较,各造模组裸鼠体质量降低(P<0.01);与模型组比较,复方蜥蜴散组裸鼠肿瘤质量减轻(P<0.01),P-gp、MPR1蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01);与顺铂组比较,复方蜥蜴散组P-gp、MPR1蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01)。16S rRNA肠道菌群测序结果显示,与空白组比较,模型组裸鼠肠道菌群出现失调,Shannon、Sobs指数升高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,复方蜥蜴散组Sobs指数降低(P<0.05),拟杆菌门(Bacteroidota)、别样杆菌属(Alistipes)丰度升高,厚壁菌门(Firmicutes)、乳杆菌属(Lactobacillus)丰度降低;与顺铂组比较,复方蜥蜴散组Shannon、Sobs指数降低(P<0.05),Bacteroidota、阿克曼氏菌属(Akkermansia)丰度升高,Firmicutes、Lactobacillus丰度降低。相关性分析结果显示,Firmicutes、Lactobacillus菌群丰度与P-gp、MRP1蛋白表达呈正相关(P<0.05,P<0.01)。结论复方蜥蜴散可通过增加能恢复药物响应的Bacteroidota和Akkermansia丰度,降低刺激P-gp表达的Firmicutes及Lactobacillus丰度,抑制胃癌MDR蛋白P-gp、MRP1表达,减少药物外排,恢复药物敏感性,发挥对胃癌顺铂耐药的肿瘤抑制作用。