毒品的神经免疫药理学及创新药物发现

关于鸦片等精神活性物质的研究主要围绕神经元,当前的戒毒药物作用于神经元的阿片受体或离子通道受体,然而其戒毒效果非常有限。神经元不是中枢神经系统中调节神经信号转导的唯一组分,神经小胶质细胞占中枢神经系统的10%~15%,然而其作用和功能在很长一段时间被忽视。我们和合作者研究发现鸦片、可卡因、冰毒及其他精神活性物质激活Toll样受体4(TLR4),活化小胶质细胞,产生大量炎症因子,从而调节奖赏信号通路,增加神经元的兴奋性,导致药物依赖和成瘾,因而TLR4是开发新型通用戒毒药物的靶点。以TLR4作为靶点,设计和发现一系列TLR4小分子抑制剂,用于治疗毒品成瘾,其中(+)-naltrexone已转让给美国Xlaud公司,将进行临床研究新药(Investigational New Drug,IND)的PhaseⅠ/Ⅱa研究。