槲皮素通过SIRT1/NLRP3通路改善db/db糖尿病模型小鼠的认知功能障碍

目的流行病学研究发现,糖尿病与认知功能障碍密切相关。槲皮素已被证实具有改善糖尿病和认知障碍功能,但是其相关机制仍然不清楚。本研究采用db/db糖尿病模型小鼠,探讨槲皮素是否可以通过SIRT1/NLRP3途径来改善糖尿病模型小鼠的认知功能障碍。方法将10月龄的雌性db/db小鼠随机分成3组(每组8只),模型组、槲皮素低剂量组(35 mg·kg-1)和槲皮素高剂量组(70 mg·kg-1);相同月龄雌性野生型db/m小鼠8只设为正常对照组。连续给药12周后进行学习记忆相关的行为学检测(Morris水迷宫测试和新物体识别测试)、葡萄糖耐量OGTT和胰岛素耐量ITT。行为学测试结束,取材,免疫印迹检测小鼠脑中神经和突触相关蛋白及SIRT1/NLRP3通路相关蛋白的表达。结果 Moriss水迷宫实验结果显示,槲皮素组较模型组逃避潜伏期明显缩短(P<0.01),穿越平台的次数和目标象限停留的时间显著提高(P<0.05);新物体识别实验结果显示槲皮素组较模型组对于新物体的识别指数明显提高(P<0.05),表明槲皮素能够增加db/db小鼠的学习记忆能力。同时,胰岛素耐量实验和葡萄糖耐量实验结果显示,槲皮素组较模型组胰岛素抵抗和空腹血糖水平显著降低(P<0.05)。蛋白质印迹分析还表明,槲皮素组较模型组小鼠脑中神经和突触相关蛋白(PSD93,PSD95,BDNF和NGF)的表达显著增加(P<0.01,P<0.05),同时槲皮素还显著改善了SIRT1的蛋白质表达(P<0.05),降低了NLRP3炎症相关蛋白(NLRP3,ASC,Cleaved Caspase-1,IL1β,IL18)的表达水平(P<0.05,P<0.01)。结论 SIRT1/NLRP3通路可能是槲皮素对糖尿病脑病神经保护作用的关键机制。