苯并呋咱N－氧化物类和喹喔啉双N－氧化物类化合物的合成及其乏氧选择性细胞毒作用

本文合成了一些苯并呋咱Ｎ－氧化物类（２ａ～２ｃ）及喹喔啉双Ｎ－氧化物类（３ａ～３ｅ）化合物，初步探讨了体外乏氧选择性细胞毒及放射增敏作用与化学结构的关系。所合成的化合物中（３ｃ）具有较显著的体外乏氧选择性细胞毒作用及放射增敏作用。

2,6-二取代-1,4-苯醌类化合物的合成及其体外放射增敏作用

马蔺子甲素是一种２ ，６二取代苯醌类化合物，具有明显的乏氧细胞放射增敏作用．通过对马蔺子甲素的化学结构进行修饰，合成了１２ 个２ ，６二取代苯醌类化合物．初步药理实验结果显示：它们具有较高的放射增敏作用，但是乏氧选择性细胞毒作用较低．

3－硝基－1，2，4－三唑类乏氧细胞放射增敏剂的构效关系

为了寻找毒性低、增敏作用强的乏氧细胞放射增敏剂，设计并合成了一系列５－溴－，５－甲基－，和５－未取代的３－硝基－１，２，４－三唑－１－乙酰胺类化合物，用ＨｅＬａＳ３细胞进行了体外试验。结果表明５－溴取代衍生物的增敏作用强于相应的５－甲基－或５－未取代的硝基三唑衍生物，但是它们的毒性亦增大。修饰１位乙酰胺侧链也可以改变化合物的增敏作用和亲脂性。在所测定的化合物中ＴＡ－１０１［２－（３－硝基－１－三唑基）乙酰胺］由于有高的增敏作用和低亲脂性，可能是一个有希望的放射增敏剂。

乏氧细胞放射增敏剂3-硝基-1,2,4-三唑-1-乙酰异羟肟酸衍生物的合成研究

乏氧细胞放射增敏剂的研究对提高癌症放疗的治愈率有重要意义,目前研究较多的是以Misonidazole(MISO)为代表的2-硝基咪唑类亲电子性增敏剂。近年来我们研究了3-硝基-1,2,4-三唑(简称硝基三唑)类化合物的放射增敏作用,其中一些硝基三唑-1-乙酰胺衍生物体外增敏作用强于MISO,且毒性小。考虑到一些具有异羟肟酸结构(—CONHOH)的化合物具有抗癌活性,因此设计在硝基三唑分子中引入N^I-乙酰异羟肟酸侧链,合成了化合物(Ⅲ)和(Ⅳ),再转变为异羟肟酸的酯(V_1～V_5),希望能得到增敏作用强,毒性小的化合物。

编写《药物化学》新教材的思路与体会

经教育部审定批准的面向21世纪课程教材《药物化学》，已由高教出版社出版面世。教材改革是课程教学内容改革的关键之一，希望以此为突破口，推动药学专业药物化学课程教学内容的全面改革。

喹喔啉双氮氧化物衍生物QN-2013的乏氧细胞毒性和放射增敏作用

目的 :检验和评价喹喔啉双氮氧化物衍生物QN 2 0 13的选择性乏氧细胞毒性和放射增敏作用。方法 :体外细胞毒性、放射增敏作用及体内抗肿瘤活性 ,分别用集落形成法和肿瘤生长延迟法检验。细胞周期的变化、DNA损伤和损伤DNA的修复分别以流式细胞术和“彗星”分析法测定。结果 :QN 2 0 13对乏氧和富氧HeLa S3细胞的等毒性浓度ICN250 和ICair50 分别是 0 .0 8和 1.7mmol·L-1,乏氧细胞毒性比率 (hypoxiccytotoxicityratio ,HCR)为 2 1。这说明QN 2 0 13具有一定的乏氧细胞毒性 ,但弱于代表性生物还原药SR 42 33。在 1mmol·L-1以下时 ,QN 2 0 13的体外放射增敏作用比MISO(misonidazole)弱 ,但随药物浓度增加近似按指数增大 ,而荷瘤小鼠腹腔给药则体内增敏作用与施药剂量无明显依赖关系。在细胞和分子水平上 ,QN 2 0 13诱发乏氧HeLa S3细胞G2 M期阻断 ,引起DNA双链断裂 ,且抑制辐射DNA损伤的修复。结论 :QN 2 0 13是一中度活性的乏氧选择性细胞毒剂 ,体内外实验表明具有一定的放射增敏作用 ,明显增强辐射抗肿瘤能力。其作用机制可能是通过直接损伤DNA和抑制DNA修复。这些结果提示虽QN 2 0 13本身可能不是理想的生物还原药 ,但喹喔啉氮氧化物系列不失为探索新抗癌药应重视的领域之一。

喹喔啉双氮氧化物衍生物的合成及其体外乏氧选择性细胞毒作用

生物还原性药物在肿瘤治疗中的重要意义在于它选择性地杀死肿瘤组织中对射线有对抗性的乏氧细胞，提高放疗治愈率．为此，合成了一些喹喔啉双－Ｎ－氧化物衍生物，测定了极谱半波还原电位和体外乏氧细胞毒比率．结果表明，喹喔啉环上取代基的电性效应是影响乏氧选择性细胞毒作用的重要因素，当喹喔啉环上有吸电子基团取代时，乏氧选择性毒性明显增强．

硝基三唑类衍生物及喹喔啉双-N-氧化物的辐射增敏作用

为了提高射线对肿瘤组织中乏氧细胞的杀伤作用，同时又使周围正常组织不发生严重损伤，用HeLa－S3细胞进行离体试验研究了硝基三唑衍生物及喹喔啉衍生物对肿瘤细胞的辐射增敏作用。结果表明，具异羟肟酸侧链的硝基三唑化合物和具甲酰羟胺侧链的喹喔啉双－N－氧化物对乏氧细胞具有较好的辐射增敏作用，且有氧毒性不大。此外，这两个化合物的水溶性也很好。

Total Synthesis of Anisodine

Aim To design a practical synthetic route of anisodine. Methods Starting from3α-hydroxy-6β-acetyltropine, anisodine was synthesized in 11 steps. Result Anisodine wasobtainded with an overall yield of 2.6 % . Conclusion Total synthetic route of anisodine wasachieved which may afford a possible route for commercial preparation of anisodine.

5—取代—2，4—二氨基嘧啶对大肠杆菌二氢叶酸还原酶抑制作用的定量构效关系的研究

根据生物电子等排原理用硫和亚氨基代替甲氧苄氨嘧啶（TMP）分子中苯环与二氨基嘧啶环间的次甲基，以研究苄基嘧啶分子中桥链部分在抑酶活性中所起的作用，应用Hansch方法研究了定量构效关系。在定量构效关系的基础上讨论了桥链部分在抑制大肠杆菌二氢叶酸还原酶中的作用。

3-硝基三氮唑类衍生物TA-201的体外辐射增敏作用

本文研究了一种新的三氮唑类衍生物TA-201对体外培养的中国仓鼠肺成纤维细胞系(CHL)的辐射增敏作用。用常规克隆形成法证明,TA-201在0.49、0.95和1.82mmol/L3个浓度下的增敏比分别为1.40、1.78和2.17,增敏作用虽不及MISO,但优于AK-212 3。TA-201对乏氧细胞有选择性的毒性作用,对富氧细胞则无毒性,且可能有一定的辐射防护作用。

5-取代苯硫基-2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成及其抑酶活性的定量构效关系研究

本文报道8个5-(取代苯硫基)-2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成,测定了对E.coliMB1428 DHFR的抑制活性。对16个本类化合物进行Hansch分析表明,本类化合物对E·coli DHFR的抑制作用与3′,4′,5′-位取代基限制数值的立体参数呈线性关系,与取代基的疏水性参数呈双线性关系。

放射增敏剂的研究进展

过去的20年间,乏氧细胞放射增敏剂的研究一直引起人们相当大的兴趣,它的发展将有助于解决肿瘤乏氧细胞对射线的抗性而致肿瘤放疗治愈率低的难题,也可以用于化疗增敏。已发现一些类型化合物有放射增敏作用,但是研究较多、最有希望发展成为临床使用药物的目前有三类,即硝基杂环类,有机-N-氧化物类和醌类。一、硝基杂环类 20年前发现硝基杂环类具有选择性乏氧细胞增敏作用。最初对对硝基苯乙酮类化合物的研究表明,对乏氧细胞的增敏活性为硝基芳环类化合物所特有。其后。