三维以上定量构效关系

三维以上的定量构效关系均以化合物的3D结构为基础,只是在计算中不断增加处理的自由度。4D-QSAR以每个配体的构象总体(conformational ensemble),配体的定位(alignment)和配体的不同质子化状态(protonation states)作为第四维,5D-QSAR的第五维为受体对配体的诱导契合(in-duced-fit),而6D-QSAR则再增加一个自由度,即考虑不同的溶剂合模型(solvation model)。本文对三维以上的定量构效关系做简要的介绍。

5—取代—2，4—二氨基嘧啶对大肠杆菌二氢叶酸还原酶抑制作用的定量构效关系的研究

根据生物电子等排原理用硫和亚氨基代替甲氧苄氨嘧啶（TMP）分子中苯环与二氨基嘧啶环间的次甲基，以研究苄基嘧啶分子中桥链部分在抑酶活性中所起的作用，应用Hansch方法研究了定量构效关系。在定量构效关系的基础上讨论了桥链部分在抑制大肠杆菌二氢叶酸还原酶中的作用。

定量构效关系研究的现况及展望

定量构效关系(QSAR)与计算机图形学相结合进行药物的构效关系研究称为3D—QSAR。本文重点介绍已知受体结构及受体结构未知两种情况的3D—QSAR的研究方法及应用。其中CoMFA法是在受体结构未知时研究3D—QSAR的一种方法,它的应用正逐渐推广。本文扼要地介绍了CoMFA法的做法。对根据化合物二维结构进行构效关系研究的2D—QSAR也做了扼要的发展回顾。对于3D—QSAR及2D—QSAR的今后发展,进行了一些预测。

1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及结构与抗癌活性的关系

按Modest方法合成了11个新的1-(取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪(Ⅴ)。用于合成三嗪的取代-2-萘胺(Ⅵ),也一并在本文中报道。以人早幼粒白血病细胞HL—60测定了(Ⅴ)的抗癌活性。定量构效关系研究表明,(Ⅴ)的抗癌活性与6-取代基的立体参数(MR)呈负相关关系。推测可能是刚性的萘环6-位取代基不为二氢叶酸还原酶的活性空间所容纳的缘故。

比较分子场分析方法与Hansch方法相结合的定合构效关系研究

比较分子场分析（CoMFA）方法以其独特的优，或吸引了药物化学界的广泛注意，但其主要的不足之处恰好是Hansch方法可弥朴的。因此，CoMFA方法与Hansch方法相结合，可以起到取长补短的作用。本文结合实例综述了CoMFA方法与Hansch方法相结合所取得的研究结呆，并分析了两种方法的主要优缺点，认为两种方法结合进行定量构效关系和药物设计研究将会有广阔的前景。

5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶制菌作用的构效关系

为了肯定以前研究结果的可靠性,合成了9个新的5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类化合物(Ⅰ),并以大肠杆菌(1515)测定了它们的制菌活性。应用Hansch途径研究了31个化合物的定量构效关系:制菌作用与苯环上3,4,5-位取代基的立体参数之和(MR_(3,4,5))呈抛物线关系,取代基的电性参数(σ_R^-)可以改善相关关系。

三尖杉酯类生物碱的半合成及结构与抗肿瘤活性的关系

报道１０个氨基酸三尖杉碱醋类衍生物的半合成及抗肿瘤活性，药理实验结果表明，化合物６有显著的抗癌活性，其它化合物亦有不同程度的抗癌活性。通过化学结构与抗癌作用的比较，初步探讨了此类生物碱的构效关系。

药物设计中的模拟肽学

本文综述了药物设计中的模拟肽学方法。

比较分子场分析研究哒嗪酮等体系的三维构效关系

用比较分子场分析（CoMFA）法对两个体系的化合物进行了研究，得到了预报能力较强的模型.初步的研究表明，作为一种三维定量构效（3D-QSAR）方法，它能够揭示分子三维结构对活性的贡献，有较广阔的应用前景．

5-取代苯基,1-氢及1-正丙基吡唑烷酮-3化合物抗惊作用QASR的研究

研究了5-取代苯基吡唑烷酮-3衍生物中苯基取代基的变化对抗惊活性的影响。按照Topliss改进法设计并合成了。1-氢及1-正丙基取代的化合物各六个,找到了活性较强的化合物,为5-(对氟苯基)-1-丙基吡唑烷酮-3,其ED_(50)为14.7mg/kg。经QSAR研究,发现疏水参数∑π对活性影响较大,苯上取代基的立体参数B_4和电性参数Ⅰ×10~2可以改进相关系数r。方程说明5-位苯上引入体积小的吸电子基团可使抗惊活性提高。

抗耐药性叶酸拮抗剂的研究1－取代苯基三嗪类化合物的合成和抗癌活性

用丙酮、二氰二胺和取代苯胺三组分法合成了９个新的１－取代苯基三嗪类化合物。测定了它们的抗癌活性，３，４，７有抑制人白血病ＨＬ－６０细胞的作用，人鼻咽癌ＫＢ细胞可被２，５，７抑制。

5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用的构效关系

1-正癸基-3-吡唑烷酮是一种新的抗惊活性物质。杜明慧、雷小平等相继合成了一系列3-吡唑烷酮类化合物,结果,1-正丙基-5-对氟苯基-3-吡唑烷酮的抗惊作用最强(EP_(50)=14.7 mg/kg)。为了继续研究1位和5位取代基对抗惊活性的影响,我们将前人合成的35个化合物(表1中化合物1～35)进行了Hansch分析得到以下方程:

对氰基苯代二氢哒嗪酮的设计，合成及抗惊活性的研究

在ＣｏＭＦＡ３Ｄ－ＱＳＡＲ研究的基础上设计并合成了对氰基苯代二氢哒嗪酮。对溴苯甲醛与吗啉、氰化钾反应得α－ｐ－溴苯基－４－吗啉基乙腈，再与丙烯腈反应得３－（ｐ－溴代苯基）丙酸。对溴基被氰基取代后与肼反应得目标化合物。其抗惊活性属中等强度，与ＣｏＭＦＡ方法预计值相差较大。

Nitrotriazole(NTA)衍生物对中国仓鼠V_(79)细胞的辐射增敏作用

TA—101是一种亲水性三氮唑酰胺的衍生物.采用中国仓鼠V_(79)细胞,通过方便的形成克隆的方法评价了它的增敏活性,而且和Adams教授所赠送的MISO进行了比较.用^(60)CO7射线源照射,剂量率为0.936GY/min.增敏比(OER)由用药则无药时的存活曲线的D_(37)剂量计算.该实验的氧增比(OER)为2 5.接种效率为80±5%.TA—101的浓度为O.2,1.0和2.0mM时其 ERS,分别为1.49,2.05和2.3.实验结果表明0. 2mM TA—101无细胞毒性.TA—101的同类物即使使用5mM也未必察到明显毒性,因此TA—101.是一种有潜力的乏氧细胞辐射敏化剂.

全新结构钾离子通道开放剂先导化合物的设计合成与QSAR的研究

在进一步研究钾离子开放剂的药效团基础上设计并合成了 1 7个化合物 ,连同以前合成的4个化合物用SYBYL软件优化了它们的构象并计算了芳环中心与氢键接受原子间的距离 (Ar HA)、芳环中心与疏水性部分中心的距离 (Ar Hy)、氢键接受原子与疏水性部分中心的距离 (HA Hy)及芳环中心垂直线和此中心与氢键接受原子连线间的夹角 (α)、芳环中心垂直线和此中心与疏水性结构的中心连线间的夹角 (β)。同时以CLOGP软件计算了这些化合物的ClogP值。以上述数值为参数研究了这些化合物的定量构效关系 ,发现HA Hy及β对动脉条舒张活性有较显著的影响。

颅内肿瘤的伽玛刀治疗

目的：总结γ－刀治疗颅内肿瘤经验。方法：应用ＯＵＲ旋转式γ－刀治疗颅内肿瘤４８６例，其中垂体瘤１１９例，脑转移瘤１４７例，胶质细胞瘤９４例，脑膜瘤５７例，听神经瘤３５例，松果体区肿瘤１９例，颅咽管瘤１０例，血管网状细胞瘤５例。结果：３５２例随访２～１８个月，其中显效６９例（１９．５％），有效２３１例（６５．６％），无效５２例（１４．８％）。结论：临床应用初步结果证实γ－刀治疗颅内肿瘤短期效果较为满意，是一种治疗颅内肿瘤安全和有效的手段之一。

全合成海南粗榧新碱的研究

海南粗榧新碱是从海南粗榧和三尖杉植物中分离得到的一种抗癌有效成份。首次设计并完成了一条以胡椒醛和Ｌ－（＋）谷氨酸为起始原料，经１４步反应，全合成海南新碱的路线，提出了由化合物（１３）在酸性条件下生成海南新碱的反应机理。

喹唑啉类化合物抗肿瘤作用的定量构效关系研究

在肿瘤的化疗药物中,经典的二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨喋呤(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ,ＭＴＸⅠ)占有相当重要的地位。遗憾的是肿瘤细胞对其易产生耐药性。研究表明增大二氢叶酸还原酶抑制剂的脂溶性有可能克服肿瘤细胞的耐药性[1,2]。因此我们设计合成了一系列2,4二氨基5...

钾通道开放剂的构效关系研究进展

钾通道开放剂的构效关系研究进展庞素华１）周家驹（中国科学院化工冶金研究所计算机室，北京１０００８０）李仁利（北京医科大学药学院，北京１０００８３）目前，已鉴别了十几种类型的钾通道，每种类型又有不同亚型．由于钾通道类型多，常共存于同一细胞的膜上，且缺少...