细胞凋亡和线粒体凋亡途径在糖脂毒性导致胰岛β细胞功能衰竭中的作用

目的探讨糖脂毒性引起高脂肥胖大鼠胰岛β细胞功能障碍的可能机制。方法将高脂肥胖雄性Wistar大鼠18只分为3组。对照组6只经颈静脉插管输入生理盐水;高游离脂肪酸组(FFA组)6只输入脂肪乳+肝素;高糖高FFA组(GS-FFA组)6只输入葡萄糖液及脂肪乳+肝素。输注持续时间48h。于输液前及输液结束时经颈动脉采血测定血β-羟丁酸(β-HBA)水平。输液结束后,采用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)评价3组动物胰岛β细胞分泌功能。IVGTT后处死动物,留取胰尾组织病理标本,采用TUNEL技术检测胰岛细胞凋亡水平,采用免疫组化技术测定胰岛细胞CytC、凋亡诱导因子、caspase-9和caspase-3表达水平。结果(1)静脉输液结束时,3组大鼠血β-HBA水平均较基础值升高,其中GS-FFA组血β-HBA生成显著增加(P<0.05)。(2)GS-FFA组大鼠IVGTT时胰岛素分泌指数(ΔI/ΔG)较对照组、FFA组明显减低(P<0.05)。(3)3组大鼠中,GS-FFA组胰岛细胞凋亡比例显著增加(P<0.05),同时GS-FFA组胰岛细胞CytC、凋亡诱导因子、caspase-9及caspase-3表达水平显著增高(P<0.05)。结论高血糖与高FFA血症协同作用可严重损害高脂肥胖大鼠胰岛β细胞的胰岛素分泌功能,导致酮体生成显著增加。糖脂毒性严重损害高脂肥胖大鼠胰岛素分泌功能的机制与胰岛β细胞凋亡显著增加及激活线粒体凋亡途径有关。

GPR120的结构特征、生物学功能及作用机制

GPR120是长链不饱和游离脂肪酸的受体,具有影响食物选择、调节胃肠道肽类激素分泌、促进细胞增殖、调节脂肪细胞发育和分化、调节巨噬细胞迁移和分化及抑制破骨细胞发生等多种生物学功能。GPR120功能缺陷与肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病和脂肪肝等代谢性异常密切相关。深入研究GPR120的生物学功能及其分子机制有助于揭示肥胖、脂代谢紊乱及2型糖尿病等代谢性疾病的发病机制,从而为发掘此类代谢性疾病的新型防治策略提供理论依据。

软脂酸增加血管内皮细胞Toll样受体4表达及活化TLR4炎症信号通路

目的研究饱和脂肪酸软脂酸对血管内皮细胞Toll样受体4(TLR4)表达及信号转导的影响。方法采用软脂酸处理猪髋动脉内皮细胞(PIECs),实时荧光定量PCR检测PIECs TLR4 mRNA表达,蛋白印迹法检测PIECs TLR4及IκBα蛋白表达,流式细胞仪检测PIECs细胞表面TLR4蛋白水平,酶联免疫吸附测定法检测细胞培养液TNF-α及IL-6水平。结果与对照组比较,软脂酸组PIECs TLR4 mRNA及蛋白表达显著升高(TLR4 mRNA:4.73±0.61 vs 1.25±0.90,P<0.05;TLR4蛋白:5.79±0.05 vs4.07±0.31,P<0.05),PIECs细胞表面TLR4蛋白水平显著增加(38.070±3.907 vs 29.390±1.072,P<0.05);软脂酸组PIECs IκBα蛋白表达显著降低(2.04±0.22 vs 3.98±0.18,P<0.05),细胞培养液TNF-α及IL-6水平显著升高(TNF-α:2.52±0.30 vs 1.38±0.26,P<0.05;IL-6:3.28±0.32 vs 1.44±0.28,P<0.05)。结论软脂酸在诱导血管内皮细胞TLR4表达的同时活化TLR4炎症信号通路。

神经元衔接蛋白X11L通过调节APP代谢抑制Aβ生成

X11L是一种神经元特异的衔接蛋白,可通过调节APP代谢抑制Aβ生成。X11L抑制Aβ生成的机制包括:X11L与APP结合,减少APP易位入富含β-和γ-分泌酶的DRM区域,抑制APP生成Aβ的途径;X11L与NF-kB/p65结合,阻止NF-kB/p65核转位,抑制NF-κB/p65诱导的Aβ生成。跨膜蛋白Alc可促进X11L对Aβ生成的抑制作用,而XB51蛋白可阻止X11L对Aβ生成的抑制作用。深入探讨X11L在APP代谢中的作用及其机制,将有助于揭示阿尔采末病(AD)尤其是绝大多数散发性AD(SAD)的发病机制,并最终采取有效防治措施。

二甲双胍调节miRNA表达治疗2型糖尿病及其并发症的研究进展

根据世界卫生组织的统计数据,目前全世界约有4.22亿人患有糖尿病,预计到2035年,患病人数将增加至5.92亿[1],其中约90%-95%为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[2]。T2DM是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷为特征的慢性代谢性疾病,其慢性并发症包括糖尿病缺血性心脏病、糖尿病缺血性脑血管病和糖尿病缺血性下肢血管病等大血管病变,以及糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变等微血管病变,是T2DM患者致残和致死的主要原因[2]。二甲双胍是T2DM治疗中使用最广泛的一种双胍类降糖药,主要通过减少肝脏葡萄糖生成和增加外周胰岛素敏感性降低血糖[3]。二甲双胍还可通过降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平、减少炎症介质释放、改善血液高凝状态和拮抗氧化应激保护血管内皮功能[3]。但二甲双胍降低血糖和保护血管内皮功能的分子机制尚未完全阐明。微小RNA(microRNA,miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为19-25个核苷酸的非编码单链RNA分子,在细胞中调节大多数基因的转录后表达,在细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡、新陈代谢等生物学过程中发挥关键作用[4-7]。研究显示,二甲双胍可改变多种miRNA的表达,而这些miRNA与T2DM患者胰岛素抵抗、血管平滑肌细胞增殖和肝脏异位脂质沉积等病理改变密切相关,说明调节miRNA表达可能是二甲双胍降低血糖、改善糖尿病转归的重要机制[6]。本文对目前二甲双胍调节miRNA表达治疗T2DM及其并发症的研究进展做一评述,旨在为进一步了解miRNA的功能和调节、进一步明确T2DM的发病机制和改善T2DM及其并发症的防治提供参考。

先天性果糖代谢缺陷病的研究进展

果糖吸收不良症(FM)、原发性果糖尿症(EF)和遗传性果糖不耐受症(HFI)是与果糖分解代谢直接相关的三种先天性果糖代谢缺陷病。FM发病机制未明,以摄入果糖后出现腹胀、腹痛和腹泻等消化道症状为主要表现,并可能诱发胰腺炎、抑郁症和支气管哮喘等疾病。EF由果糖激酶基因突变所致,是一种既无任何病态表现,也不影响预期寿命的常染色体隐性遗传病。HFI是醛缩酶B基因突变引起的常染色体隐性遗传病。其急性症状包括出汗和颤抖等低血糖症状、呕吐和腹痛等消化道症状、急性肝功能衰竭和急性近端肾小管功能障碍。其慢性症状以肝脂肪变性、肾小管酸中毒、生长迟缓和低体重为主要表现。在全球果糖摄入量持续增长的背景下,回顾这些疾病的诊治进展,对预防果糖代谢不良后果、维护公众健康具有重要的启示作用。

微量元素诱导桥本甲状腺炎发生发展的研究进展

桥本甲状腺炎(HT)是在遗传易感性的基础上,由环境因素触发的一种自身免疫性疾病。微量元素是环境因素的重要组成部分,其中碘过量、硒缺乏、镁缺乏和维生素D缺乏是诱导HT发生发展的危险因素。这些微量元素诱导HT发生发展的机制与甲状腺自身免疫反应、氧化应激反应和炎症反应的激活有关。对于HT易感人群及HT患者,要给予合理的饮食指导,从而延缓HT的发生发展。

低氧诱导脂肪组织纤维化的研究进展

肥胖状态下,白色脂肪组织持续扩张引起组织缺氧,激活低氧诱导因子1α(HIF-1α)。HIF-1α可刺激纤维化基因表达,启动脂肪组织纤维化进程。脂肪组织纤维化可募集和活化M1型巨噬细胞,导致脂肪组织慢性炎症。HIF-1α还可同时刺激炎症基因表达,进而募集和活化M1型巨噬细胞,引起脂肪组织慢性炎症。脂肪组织慢性炎症又进一步促进了脂肪组织纤维化的发展。脂肪组织纤维化促使过量的甘油三酯异位沉积于肝脏等内脏组织,导致多种代谢性疾病的发生发展。

低密度脂蛋白受体相关蛋白5调节骨量的作用机制及其影响因素研究进展

低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)是一种跨膜信号转导受体,LRP5是骨质疏松症的易感基因。LRP5能激活经典的Wnt/β-catenin信号通路,增加成骨细胞活性,同时抑制破骨细胞活性,促进骨形成;LRP5还可通过抑制色氨酸羟化酶1表达,使5-羟色胺(5-HT)合成减少,抑制5-HT/5-HTR1B/CREB信号通路,促进成骨细胞增殖和骨形成。LRP5表达变化会导致其骨量调节功能发生改变。LRP5不同结构域所结合的调节蛋白也可对LRP5/Wnt/β-catenin信号通路功能产生影响。还有一些药物能通过降低5-HT水平、阻断5-HT的作用,或通过增强5-HT的作用,影响5-HT/5-HTR1B/CREB信号通路功能,调节成骨细胞增殖和骨形成。人群中存在着复杂的LRP5基因突变,LRP5基因突变可通过多种机制影响Wnt/β-catenin信号通路和5-HT/5-HTR1B/CREB信号通路功能。了解LRP5调节骨量的作用机制及其影响因素,对于骨质疏松症的防治具有重要意义。

患者正确认识糖尿病与治疗效果相关分析

糖尿病已成为当今严重威胁人类健康的疾病之一，糖尿病的治疗效果除与患者的病情和现有的医疗条件等因素有关外，还有赖于患者的自我管理以及对疾病的认知水平。本文通过对患者的治疗情况分析，来了解患者的认知水平以及心理因素对治疗情况的影响。１对象和方法１．１研究...

支气管灌洗治疗慢性肺心病并急性呼衰的治疗

观察31例支气管灌洗(BL)治疗慢性肺心病以呼吸道感染后分泌物增多排痰不畅为主因导致呼吸衰竭急剧加重患者的疗效,认为加用BL疗效确实优于常规治疗,并提出了BL治疗的适应症和必备条件。

果糖激酶的研究进展

果糖激酶(KHK)是果糖分解代谢的限速酶,有果糖激酶C(KHK-C)和果糖激酶A(KHK-A)两种剪接变体。KHK-C是果糖分解代谢功能的主要承担者,并且通过其蛋白质乙酰化作用,促使果糖的代谢产物更多地用于甘油三酯的合成,是果糖相关代谢性疾病的根本原因。KHK还在多种肿瘤的生长、增殖和转移中发挥重要作用。KHK-C可激活与代谢重编程有关的信号通路和代谢通路,KHK-A则是作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过激活不同的信号转导分子或代谢通路的限速酶,促进肿瘤的生长、增殖和转移。该文就KHK的结构、分布、调节、功能及与临床疾病的相关性进行综述,以期为后续研究提供理论依据。

糖脂联合毒性导致胰岛β细胞功能障碍

采用静脉葡萄糖耐量试验及体外胰腺整体灌注的方法研究糖脂联合毒性对胰岛β细胞功能的影响。结果发现，高血糖与高游离脂肪酸血症协同作用可严重损害肥胖大鼠胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，导致酮体生成显著增加。

乳酸受体GPR81的研究进展

GPR81是乳酸的特异性受体,具有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制炎性反应,以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化等生物学功能。GPR81生物学功能的分子机制包括:(1)通过GPR81/Gi/c AMP信号转导通路抑制脂肪分解和调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化;(2)通过GPR81/β-arrestin 2/NF-κB及GPR81/β-arrestin 2/NLRP3信号通路抑制巨噬细胞炎性反应。GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量减低和2型糖尿病密切相关,还可能参与了颞叶癫痫、中枢性疲乏及缺血性脑血管疾病的发生发展。就乳酸受体GPR81在脂质代谢、炎性反应及中枢神经系统中的作用进行综述。

ST段抬高型心肌梗死患者入院血糖与外周血单个核细胞TLR4表达和活性的关系

目的研究ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者入院血糖与外周血单个核细胞（PBMCs）Toll样受体4（TLR4）表达和活性的关系,探讨入院血糖影响STEMI患者住院临床预后的可能机制。方法 142例STEMI患者纳入本研究,检测入院血糖、PBMCs TLR4及白细胞介素-6（IL-6）m RNA表达、血IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。根据入院血糖水平分为高血糖组（入院血糖≥7.8 mmol/L）和正常血糖组（入院血糖〈7.8 mmol/L）。比较两组患者临床特征、主要心脏不良事件、PBMCs TLR4表达和活性的差异,分析入院血糖与PBMCs TLR4表达和活性的相关性。结果高血糖组年龄、糖尿病史、体质指数、心率、白细胞计数、入院血糖、肌钙蛋白I、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血IL-6和TNF-α显著高于正常血糖组（P〈0.05）,舒张压和左心室射血分数显著低于正常血糖组（P〈0.05）。高血糖组住院期间恶性心律失常、心力衰竭和死亡等主要心脏不良事件的发生率显著高于正常血糖组（P〈0.05）。高血糖组PBMCs TLR4 m RNA及IL-6 m RNA表达水平显著高于正常血糖组（3.34±0.68 vs.1.68±0.55,P〈0.05;2.89±0.47 vs.1.62±0.57,P〈0.05）。Logistic回归分析显示,在所有入选的STEMI患者中,入院血糖是恶性心律失常、心力衰竭和死亡等主要心脏不良事件的独立危险因素（OR=1.976,95%CI：1.445~2.703,P〈0.05;OR=2.117,95%CI：1.483~3.023,P〈0.05;OR=2.317,95%CI：1.421~3.778,P〈0.05）。Pearson相关性分析显示,入院血糖与PBMCs TLR4 m RNA、IL-6 m RNA表达水平呈正相关（r=0.577,0.527,P均〈0.05）。结论急性STEMI入院高血糖患者住院期间主要心脏不良事件的发生率显著增加,急性STEMI患者入院血糖与PBMCs TLR4表达和活性显著正相关,急性STEMI患者入院高血糖可能通过增加单核细胞TLR4表达和活性导致心脏不良事件的发生。

肥胖患者外周血单个核细胞Toll样受体4表达及活性研究

目的研究肥胖患者外周血单个核细胞（PBMCs）Toll样受体4（11LR4）表达及活性。方法收集16例肥胖患者和16例正常对照者的PBMCs，蛋白印迹法检测PBMCsTLR4及IKBct蛋白表达，实时荧光定量PCR检测PBMCsTLR4及白细胞介素6（IL-6）mRNA表达，并测定空腹血糖、空腹胰岛素、血游离脂肪酸（FFA）、IL-6及肿瘤坏死因子仪（TNF-a）。结果与正常对照组比较，肥胖组血FFA、IL-6、TNF-a及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）明显增高[FFA：（879±64）、（458±48）umoL／L，t=24．613、P=0．000；IL-6：（2．20±0．35）、（1．264-0．25）ng／L，t=14．993、P=0．000；TNF—a（1．964-0．32）、（1．384-0．24）ng／L，t=9．128、P=0．000；HOMA．IR：1．84-0．2、0．44-0．1，t=32．254、P=0．000]；肥胖组PBMCsTLR4mRNA及蛋白表达显著升高（TLR4mRNA：3．13±0．21与0．99±0．03，f=54．758，P〈0．05；TLR4蛋白：7．04±0．42与2．53±0．17，t：77．450，P〈0．05）；肥胖组PBMCsIKBet蛋白表达显著降低（2．52±0．16与4．00±0．30，t=23．284，P〈0．05），IL-6mRNA表达显著升高（2．55±0．15与1．03±O．11，t=53．981，P〈0．05）。结论肥胖患者PBMCsTLR4表达及活性显著增加，可能在肥胖患者胰岛素抵抗的发生、发展中具有重要作用。

大鼠胰腺离体灌注技术的建立

目的建立大鼠离体胰腺灌注技术。方法采用大鼠离体胰腺灌注技术对10只高脂肥胖大鼠胰岛β细胞功能进行研究。结果6只大鼠符合胰腺整体灌注胰腺完整性的评定标准:(1)在整个灌注期间灌注压保持在(70±5)mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)。(2)灌注结束后检测分离的胰腺十二指肠组织块,均存在十二指肠蠕动活性。(3)持续精氨酸刺激较持续高糖刺激胰岛素分泌幅度明显增高[最大胰岛素分泌率:(987±100)μU/min vs(545±50)μU/min,P<0.05;平均胰岛素分泌率:(544±73)μU/min vs (260±28)μU/min,P<0.05]。结论成功建立了大鼠胰腺整体灌注技术,此技术可用于大鼠离体胰岛β细胞功能研究。