维甲类化合物的研究 IV.双叔丁基苯类化合物的设计合成和构效关系

以３，５双叔丁基４羟基苯基为结构单元设计合成了取代的酰芳胺、芳酯和查尔酮类化合物，模拟全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置，并研究对细胞诱导分化的活性。结果表明分子一端的疏水性基团，另一端羧基的存在以及分子的共轭性，是呈现诱导分化活性的必要和充分的因素，缺少其中任何一个则失去活性，而且分子的构象、形状和基团的配置也起关键作用。芳酰胺类的Ｎ甲基化产物的稳定构象是两个芳环呈顺式排布，使分子成弯曲状，而不呈反式的伸展形式，以致与全反式维甲酸分子的伸展形状不同，这是它失去活性的原因。本工作发现化合物Ｎｏ４ｆ，４ｇ，７，１３，３２，３７和３８等具有显著的细胞诱导分化作用。

药物分子设计的策略:分子的宏观性质与微观结构的统一

药物与机体的相互作用,包含机体对药物的处置和药物对机体的作用。机体对药物的处置,所进行的物理和化学、时间和空间的处置,遵循一般的规律,具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药物对机体的作用,是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合,引发药理(或毒理)作用,起因于药物的特异性作用,是药物分子的个性表现,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合,这种微观结构就是药效团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观结构决定药理作用。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系,可以深化对药物作用的认识,指导药物分子设计。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求;决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中心、疏水中心和芳环中心。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。分子的宏观性质,包含了微观结构中原子和基团的贡献;在改变分子的结构以调整宏观性质时,往往影响微观结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这两个因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾宏观性质与微观结构,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。

抗消化性溃疡病药物杂环甲醛缩氨(硫)脲和酰胺的合成和构效分析

呋喃唑酮是我国临床上发现并使用的抗消化道溃疡药物。为优化其活性,对呋喃唑酮分子中的硝基呋喃环和噁唑酮环进行了结构修饰和改造。合成的28个化合物的生物活性表明,用呋喃、噻吩、吡咯或甲基吡咯代替硝基呋喃环,用氮脲、氨硫脲和芳酰肼等结构片断替代噁唑酮环,均可引起活性和毒性的变化。构效关系分析表明,化合物的水溶解性和羰基的电荷密度是影响化合物活性的重要因素。

用定量构效关系分析进行酪氨酸激酶抑制剂的结构类型衍化

用QSAR方法分析了取代的亚苄丙二腈类衍生物的定量构效关系,结果表明苯环上的两个或两个以上的羟基与侧链上可极化的共轭链的存在是酪氨酸激酶抑制剂的必要结构。与其它类型的抑制剂作构效分析,衍化出对这类酶有抑制作用的基本结构。

药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越

药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。

药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败

苗头化合物-先导物-候选药物是创制新药的三个重要里程碑,其中候选药物的确定是新药创制的关键环节,将创制过程分成研究和开发两个阶段,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构,所以决定了临床前和临床研究的命运。候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质,苗头化合物演化成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程,是在药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作。本文结合实例讨论了发现苗头、确定先导物、先导物优化和确定候选药物的策略原则。

维甲化合物与维甲X受体相互作用模拟及QSAR研究

用分子对接确定了一系列RXR激动剂与受体的作用方式,与X衍射测得的晶体复合物中9-cis-RA的作用方式相近.对接后的配体-受体复和物经分子力学优化后更接近药效构象,两者相互作用能与活性具有一定的相关性,相关系数R2=O.64.用活性构象建立的CoMFA模型比低能构象建立的CoMFA模型有更高的可信度,其交叉验证相关系数q2=0.791,非交叉验证相关系数r2=0.988,绝对误差SE=0.099,F6,33=456.8.

杂环化合物氢交换的核磁共振研究

芳香族化合物在酸的作用下可发生可逆的氢交换。该过程是质子对芳香环作亲电进攻,生成过渡态的芳烃离子,后者再失去氢离子完成了氢的化学交换,因而本质是亲电取代反应。

维甲类化合物构象的同效性研究

具有诱导细胞分化作用及癌和皮肤病化学治疗作用的维甲类化合物，不仅要求分子一端有疏水性，另一端有极性羧基和整个分子的共轭性，而且分子的构象也起重要作用。本文合成的N－（4－羟基－苯基）－3，5－双叔丁基－4－羟基苯甲酰胺（2）具有与全反式维甲酸（ATRA，1）相似性质的基团配置和构象，表现有维甲酸的生物活性，然而N－甲基化合物3，由于构象的完全不同，丧失了活性，用X－线晶体学，紫外和核磁共振等方法研究了化合物2，3和ATRA的结构异同。

昔布类药物临床药学新进展

迄今已知COX有3种亚型:COX-1、COX-2和COX-3,本文拟就COX-1和COX-2的作用及二者关系,讨论这类抑制剂的作用特征,并由此提出研制新型抗炎药物的设想。

药物合成中的较新氧化反应

氧化反应是有机化合物的功能基转化的重要单元操作。它在药物合成和中间体的制备中,应具有选择作用强、反应条件温和易控、试剂易得、后处理方便和收率高等特点。本文将近几年来国内外报道的某些氧化反应的试剂、条件和应用范围,做简要的列举,希望对新药合成和制药工艺等有所助益。

药物合成中的较新还原反应

本文概述了近年来在药物台成中应用的较新还原反应和试剂,着重叙述了醛、酮、烯、炔和卤化物等的还原。

五味子素类抑制HIV活性的三维定量构效关系研究

建立了五味子活性成分木脂素类和联苯类化合物抑制HIV活性的三维定量构效方程 .采用联苯环原子和苯环质心两种叠合方式 ,并区分联苯化合物的不同构型 ,共建立了四类CoMSIA模型 ,其中训练集中联苯类为S构型并叠合联苯环原子建立的CoMSIA模型相关性最好 ,交叉验证相关系数q2 为 0 .71,非交叉验证相关系数r2 =0 .99,标准偏差SE =0 0 5 1,F =10 0 0 6 .CoMSIA方法采用Gaussian函数计算场能 ,并在CoMFA方法的立体和静电场基础上加入疏水场 ,PLS分析结果更为准确 .该模型三维等势图证实了某些结构和活性规律 ,如联苯基共面性越好 ,活性越高 ,同时给出了苯环上取代基的体积、电性和疏水性要求 。

查耳酮类化合物对过敏性慢反应物质拮抗作用的构效关系

查耳酮类化合物对过敏性慢反应物质拮抗作用的构效关系何克勤，程桂芳，奚凤德，郭宗儒，朱秀媛（中国医学科学院，中国协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）过敏性慢反应物质（ＳＲＳＡ），主要含白三烯Ｃ４（ＬＴＣ４）、白三烯Ｄ４（ＬＴＤ４）和白三烯Ｅ４（Ｌ...

布洛芬衍生物的合成及抗炎镇痛活性

基于环氧合酶-2(COX-2)与COX-1结构上的差异,设计了在布洛芬苯环3位引入取代苯甲酰胺基的系列化合物,以期利用COX-2的侧面口袋,增加对COX-2的结合作用.以布洛芬为原料经五步反应合成12个目标化合物,其结构经核磁共振氢谱、质谱和元素分析(或高分辨质谱)确证.体外筛选结果表明,化合物有一定的COX-2抑制活性;对化合物7g和7h进行了体内实验,结果表明抗炎活性弱,但镇痛活性比较强.

PPAR激动剂的定向设计、虚拟筛选及合成

过氧化物酶体增殖因子活化受体 (PPAR)是核受体超家族的一员 .基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合 ,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体 (PPAR)激动剂的虚拟化合物库 .将已知小分子配体 (GW40 95 44 )与PPAR晶体复合物进行剥离 ,得到受体的活性构象 ,并利用此活性受体分子与虚拟库中小分子进行对接和虚拟筛选 ,得到理论上结合较强的化合物 ,并对这些化合物进行合成 ,共合成 9个新化合物 .活性筛选结果显示化合物对PPAR具有一定的亲和力 ,其中有三个化合物显示出对PPARα ,PPARγ的双重激动作用 。

萘普生噻唑衍生物的设计和合成及其环氧合酶-2抑制活性的体外评价

基于环氧合酶-2(COX-2)与COX-1结构上的差异,设计了萘普生的噻唑衍生物,以期利用COX-2的侧面口袋,增加对COX-2的结合作用.以萘普生为原料经四步反应合成7个目标化合物,其结构经核磁共振氢谱、质谱和元素分析(或高分辨质谱)确证.体外筛选结果表明,化合物有一定的COX-2抑制活性.

免疫抑制剂FTY720的研究进展

FTY720是一种作用机制独特的免疫抑制剂,可用于器官移植、自体免疫疾病、肿瘤和炎症等疾病的治疗,目前在治疗肾移植排斥反应的应用进入Ⅲ期临床试验,在治疗多发性硬化症的应用进入Ⅱ期临床试验。与环孢素A、他克莫司(FK506)等免疫抑制剂相比,具有活性高毒性低的优点。现综述FTY720的作用机制、构效关系和应用。