特邀主编点评 “抗生素药品质量控制与评价专辑”——强化市场监管,助力产业发展

药品的安全、有效和质量可控是上市药品应具有的最基本属性。药品监管是指药品监督管理机构对药品的研制、生产、流通和使用环节等进行管理的过程。对上市药品的质量监管是药品监管的重要部分。从2008年起,在国家食品药品监督管理总局的统一部署下,中国食品药品检定研究院每年组织全国各级药品检验机构对上市药品进行评价性抽验(后称“国家药品抽检”)。其目的可以概括为:客观地评价国内药品的质量状况;分析产品的主要质量问题进而明确产品质量提高的方向;通过药品质量标准的提高,促使企业提高产品质量。从2007年起,《中国抗生素杂志》创办“抗生素药品质量控制与评价”专辑,邀请国内参与国家药品抽验工作的药品检验机构专家,针对每年的抗生素评价性抽验工作撰写论文,报道国内抗生素药品的质量状况,集中展示抗生素质量控制与评价工作所取得的成就。

特邀主编点评 “抗生素药品质量控制与评价专辑”——强化市场监管,助力产业发展

药品的安全、有效和质量可控是上市药品应具有的最基本属性。药品监管是指药品监督管理机构对药品的研制、生产、流通和使用环节等进行管理的过程。对上市药品的质量监管是药品监管的重要部分。从2008年起,在国家食品药品监督管理总局的统一部署下,中国食品药品检定研究院每年组织全国各级药品检验机构对上市药品进行评价性抽验(后称“国家药品抽检”)。其目的可以概括为:客观地评价国内药品的质量状况;分析产品的主要质量问题进而明确产品质量提高的方向;通过药品质量标准的提高,促使企业提高产品质量。从2007年起,《中国抗生素杂志》创办“抗生素药品质量控制与评价”专辑,邀请国内参与国家药品抽验工作的药品检验机构专家,针对每年的抗生素评价性抽验工作撰写论文,报道国内抗生素药品的质量状况,集中展示抗生素质量控制与评价工作所取得的成就。

化学药品中的遗传毒性杂质的质量控制

药品中微量水平的遗传毒性物质具有引发肿瘤甚至癌症的风险,并且该致癌风险可能与剂量没有相关性。因此,目前各国监管机构要求对药品中遗传毒性杂质进行严格控制。本综述通过查阅国内外相关文献、指导原则,从监管机构对药品中遗传毒性杂质的监管策略、遗传毒性杂质来源、检测方法及清除策略4个方面进行了系统的总结综述。该综述为药品中遗传毒性杂质的控制/清除、检测提供了参考和依据。

2020—2022年自贡市第一人民医院细菌耐药性监测

目的了解自贡市第一人民医院临床分离菌对抗菌药物的耐药性,为临床合理使用抗菌药物提供依据。方法收集我院2020—2022年临床分离菌株,采用VITEK自动化鉴定及药敏系统、纸片扩散法及E-test方法进行细菌鉴定及药物敏感试验,以2022年美国临床和实验室标准化协会(CLSI)折点标准判断结果。结果共分离出临床菌株13324株,其中革兰阴性菌占69.6%,革兰阳性菌占30.4%。前五位分离菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别为24.1%和73.0%。耐利奈唑胺屎肠球菌和粪肠球菌的检出率分别为2.1%和12.4%,分离出1株耐万古霉素的屎肠球菌。脑脊液中分离的4株肺炎链球菌均为青霉素非敏感菌株,未检出非脑脊液来源耐青霉素肺炎链球菌。耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌的检出率为12.3%。而耐碳青霉烯类大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率低,分别为1.1%和2.9%。铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和庆大霉素的耐药率逐年增加;鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物耐药率明显高于铜绿假单胞菌,耐碳青霉烯类菌株检出率分别为41.9%和6.9%。未分离出耐头孢噻肟的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。结论临床分离菌以革兰阴性菌为主,常见分离菌的耐药率呈现平稳或略有降低的特点。然而,耐利奈唑胺粪肠球菌和耐阿莫西林/克拉维酸流感嗜血杆菌检出率明显升高,应加强医院感染防控措施和抗菌药物的合理使用。

《中国抗生素杂志》投稿须知

《中国抗生素杂志》(Chinese Journal of Antibiotics)于1976年创刊,以报道和反映我国抗生素及微生物药物研究及生产方面的新进展、新动向,并向临床医师、药师介绍新、老抗生素品种,临床使用经验,合理用药知识及非临床应用经验为宗旨,为北京大学中文核心期刊、中国科学引文数据库(CSCD)核心库来源期刊、中国科技核心期刊,为国内外多家数据库收载。

《中国抗生素杂志》投稿须知

《中国抗生素杂志》(Chinese Journal of Antibiotics)于1976年创刊,以报道和反映我国抗生素及微生物药物研究及生产方面的新进展、新动向,并向临床医师、药师介绍新、老抗生素品种,临床使用经验,合理用药知识及非临床应用经验为宗旨,为北京大学中文核心期刊、中国科学引文数据库(CSCD)核心库来源期刊、中国科技核心期刊,为国内外多家数据库收载。本刊设有论文著作:包含微生物药物筛选,遗传育种与生物合成,分离纯化与化学合成,分析、质控与制剂,药理与临床等栏目。

《中国抗生素杂志》投稿须知

《中国抗生素杂志》(Chinese Journal of Antibiotics)于1976年创刊,以报道和反映我国抗生素及微生物药物研究及生产方面的新进展、新动向,并向临床医师、药师介绍新、老抗生素品种,临床使用经验,合理用药知识及非临床应用经验为宗旨,为北京大学中文核心期刊、中国科学引文数据库(CSCD)核心库来源期刊、中国科技核心期刊,为国内外多家数据库收载。

《中国抗生素杂志》投稿须知

《中国抗生素杂志》(Chinese Journal of Antibiotics)于1976年创刊,以报道和反映我国抗生素及微生物药物研究及生产方面的新进展、新动向,并向临床医师、药师介绍新、老抗生素品种,临床使用经验,合理用药知识及非临床应用经验为宗旨,为北京大学中文核心期刊、中国科学引文数据库(CSCD)核心库来源期刊、中国科技核心期刊,为国内外多家数据库收载。

沉痛悼念中国工程院院士、《中国抗生素杂志》主编刘昌孝院士

中国共产党党员,中国工程院院士,我国药代动力学的开拓者和带头人,“药物成药性评价与系统转化全国重点实验室”名誉主任,天津药物研究院终身首席科学家、名誉院长、《中国抗生素杂志》主编刘昌孝同志,因病医治无效,于2024年7月25日3时20分在北京逝世,享年82岁。

更正

《中国抗生素杂志》2024年9月第49卷第9期第1013页,“收稿日期:2023-11-07”下一行应添加:“基金项目:福建省公益类科研院所基本科研专项(No.2021R10050013)”.

吗啉硝唑临床应用的研究进展

从结构特点、抗菌机制、抗菌活性、药动学、药物相互作用及临床应用等方面全面介绍吗啉硝唑的研究进展,为深入研究提供参考。吗啉硝唑作为新型硝基咪唑类抗菌药,抗菌活性强,不易产生耐药性,临床应用日益增多。多项研究证实吗啉硝唑疗效显著,安全性高。吗啉硝唑具有科研和临床应用价值,值得深入研究。

注射用亚胺培南西司他丁钠质量分析

目的 对国内市场中不同企业的注射用亚胺培南西司他丁钠的质量状况进行评价,发现质量风险点,为仿制药一致性评价提供质量控制关键点。方法 采用法定检验结合探索性研究的方法对样品进行检验,统计分析注射用亚胺培南西司他丁钠的整体质量水平,分析不同企业产品的差异。结果 按法定标准检验,80批次抽验样品结果均符合规定。但发现原研产品的复溶时间更快;不同企业的产品有关物质和含量结果差异较大;现行质量标准差异较大亟待提高统一。探索性研究表明,样品复溶时间与制剂中亚胺培南晶癖及粒度相关;采用LC/MS等方法对本品有关物质的来源进行了归属,对部分杂质结构进行了推断;对本品的含量测定方法进行了优化。结论 国内市场中注射用亚胺培南西司他丁钠的质量总体较好;在开展仿制药一致性评价工作中,需关注亚胺培南的晶癖以及制剂的有关物质、含量、充氮工艺和异亚丙基丙酮等质量关键点;现行标准有待统一和提高。

西罗莫司新类似物FIM-R140的分离和结构鉴定

目的从西罗莫司产生菌吸水链霉菌FC904发酵液的粗提物中分离纯化未知杂质FIM-R140,鉴定其化学结构。方法采用硅胶柱层析和制备液相分离纯化获得FIM-R140,进行理化性质以及IR、UV、NMR和HRMS等波谱分析,鉴定该杂质的化学结构。用SRB测定化合物体外抗肿瘤活性,用沙氏液体培养基二倍稀释法测定化合物的抗真菌活性。结果与结论纯化获得HPLC纯度为97.05%的FIM-R140,结构鉴定为31-差向雷帕霉素,为首次报道的西罗莫司同分异构体。FIM-R140的抗肿瘤活性较西罗莫司略低,对白念珠菌的抑菌作用弱于西罗莫司。

高效液相色谱法测定β-内酰胺抗生素中残留乙酸的含量

目的建立测定β-内酰胺类抗生素原料中乙酸残留量的HPLC方法。方法采用多因素组内设计方法,确定色谱流动相的组成、比例和pH值。参考ICH Q2,从专属性、检出限和定量限、线性、准确度、精密度和耐用性等6个方面对方法进行验证。用所建立的方法对19种β-内酰胺类抗生素原料进行了测定。结果采用C_(18)色谱柱,流动相:甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钾,梯度洗脱;柱温25℃;检测波长220 nm。供试品、溶剂和流动相对乙酸测定没有明显干扰;乙酸的最低检出限约为0.029μg,最低定量限约0.12μg;从定量限到限度2倍浓度范围内,方法的线性关系良好,拟合直线方程为y=388866.7186x-177.5720,r2=0.9999;低中高浓度加样回收率平均分别为93%,96%和99%;方法的重复性和中间精密度分别为2.37%和2.11%;在3根不同C_(18)色谱柱上的耐用性良好。19种β-内酰胺抗生素原料中有3种筛查出残留乙酸。结论所建方法可以实现对β-内酰胺类抗生素原料中残留乙酸的准确定量,为该类原料的生产过程控制和标准物质研制提供了依据。

低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora sp.TMD166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

2017—2022年山东地区肺泡灌洗液分离菌的构成及药物敏感性分析

目的了解山东地区成人和儿童肺泡灌洗液的分离菌株的构成及耐药性。方法回顾分析2017年1月—2022年12月山东省儿童细菌耐药监测研究协作网(SPARSS)59家网点单位支气管肺泡灌洗液(BALF)中分离菌株的分布及药物敏感性。结果共收集BALF中分离菌12992株,前五位细菌分别为铜绿假单胞菌(16.51%)、肺炎克雷伯菌(14.66%)、鲍曼不动杆菌(13.97%)、金黄色葡萄球菌(9.21%)、嗜麦芽窄食单胞菌(6.27%);儿童分离菌占21.44%,主要为金黄色葡萄球菌(19.74%)、肺炎链球菌(17.73%)和流感嗜血杆菌(13.60%);成人分离菌占78.56%,主要为铜绿假单胞菌(19.01%)、肺炎克雷伯菌(16.59%)和鲍曼不动杆菌(16.35%)。BALF分离革兰阴性菌占75.0%,成人分离的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对头孢曲松/头孢噻肟的耐药率分别为36.6%/31.0%和67.1%/61.0%,儿童株为57.5%/62.1%和71.1%/68.1%。成人分离肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率分别为7.7%~8.3%、2.4%~3.3%、16.5%~19.2%和85.2%~85.3%,儿童分离株为15.4%~16.2%、3.2%~4.9%、11.9%~13.8%和34.7%~45.0%,成人CRKP和CRBA的检出率自2017年的1.2%和70.6%升至2022年的12.5%和84.4%。儿童和成人分离的流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率分别为83.3%和78.7%,BLNAR株的检出率分别为9.3%和12.0%。革兰阳性菌占17.7%,以金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌为主,成人与儿童的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率分别为22.58%和29.73%,分别从2017年的42.3%和36.8%降至2022年的19.6%和26.6%,成人与儿童青霉素敏感的肺炎链球菌检出率分别为97.4%和94.6%,未发现对万古霉素或利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。结论2017—2022年山东地区成人与儿童BALF分离菌株的构成和药物敏感性存在较大差异,应加强当地流行病学及耐药性的监测,把握不同人群病原谱和耐药性的特点及变化趋势,以便合理经验用药;加强抗菌药物管理以遏制耐药菌的传播,减轻患者治疗负担。

星孢菌素产生菌Streptomyces sp.FIM18-327基因组的测序与遗传操作体系的建立

目的通过基因组测序明确星孢菌素高产菌株Streptomyces sp.FIM18-327遗传背景,并建立该菌的遗传操作体系。方法通过第二代和第三代DNA测序技术相结合的策略对Streptomyces sp.FIM18-327进行全基因组测序并组装,利用antiSMASH软件预测该菌的次级代谢产物生物合成基因簇分布。通过优化接合转移载体、培养基种类及镁离子浓度,建立了Streptomyces sp.FIM18-327的遗传操作体系。结果Streptomyces sp.FIM18-327基因组大小为9.73 Mb,由一条染色体、两个线性质粒及一个环状质粒组成。其中染色体大小为9.48 Mb,GC含量70.12%,包含了8431个蛋白编码基因与34个次级代谢产物生物合成基因簇;以pFIM4123为载体,MS为接合转移培养基,在MS中添加MgCl2至终浓度为20 mmol/L时,接合转移的效率达3.2×10^(-6)。结论Streptomycessp.FIM18-327基因组信息的解析及遗传操作体系的建立,为该菌的进一步开发与应用奠定了基础。

涠洲岛海水中可培养细菌的溶藻活性初探

目的 选取3种海洋赤潮甲藻为研究对象,从广西涠洲岛海域来源细菌中筛选出高效溶藻的菌株,研究菌株的溶藻效果和初步作用机制,为开展赤潮的防治工作奠定基础。方法 采用细菌发酵液与甲藻共培养来测定菌株的溶藻活性,检测藻细胞中丙二醛和抗氧化相关酶系统的响应规律,分析甲藻胞外溶解性有机物组成,并通过KEGG和CAZy数据库预测目标菌株合成溶藻物质的能力。结果 从24株细菌中筛选到15株对至少一种甲藻表现出溶藻活性的菌株,总阳性率为62.5%,菌株M026对3种甲藻均表现出显著的溶藻效果。添加10%的M026发酵无菌滤液,共培养3 d后,3种甲藻细胞死亡率均高达95.0%。生理生化响应表明,在M026发酵无菌滤液胁迫下,甲藻细胞膜脂过氧化损伤严重,3种抗氧化相关酶(SOD、CAT和APX)活性先增加后下降,且三维荧光光谱检测到藻细胞内溶产物为类富里酸和类蛋白类物质。通过全基因组分析,菌株M026含有溶藻活性的次级代谢产物生物合成基因,及多种降解植物细胞壁的酶。结论 菌株M026可作为微生物溶藻菌剂的候选菌株。

美洲大蠊肠道菌株WA5-1-7的初步鉴定及其抗菌活性成分的研究

目的对具有抗白念珠菌活性的美洲大蠊肠道来源菌株WA5-1-7进行形态学和分子生物学鉴定,并对其次级代谢物进行分离纯化,从中筛选具有抗菌活性的单体化合物。方法采用染色法和扫描电子显微镜观察菌株形态;利用PCR技术扩增菌株16S rRNA,通过其基因序列与NCBI数据库进行BLAST比对并采用N-J法构建系统发育树。菌株发酵后经乙酸乙酯溶剂萃取获得粗提物,粗提物经硅胶柱层析、葡聚糖凝胶柱层析、HPLC分离纯化,获得单体化合物,经核磁共振、质谱数据与文献比对鉴定化合物结构,并检测化合物的抗菌活性。结果菌株WA5-1-7初步鉴定为环圈链霉菌(Streptomyces anulatus),从粗提物中分离出10个化合物,分别为SF2738F(1)、SF2738D(2)、环(脯氨酸-亮氨酸)二肽(3)、SF2738A(collismycin A,4)、环(苯丙氨酸-脯氨酸)二肽(5)、SF2738C(6)、1H-吲哚甲醛(7)、大豆黄酮(8)、放线菌素X2(9)、放线菌素D(10),其中化合物4、9和10有较强抗菌活性。结论本研究从美洲大蠊肠道来源链霉菌次级代谢产物中分离出具有抗菌活性的单体化合物,为深入探索美洲大蠊肠道菌奠定了基础。

江西某三甲医院2013—2022年临床无菌体液标本分离的酵母菌分布及对抗真菌药物敏感性特点

目的了解江西某三甲医院无菌体液中酵母菌分布及抗真菌药物敏感性,为临床的预防与治疗提供参考依据。方法采用回顾性分析,对2013—2022年无菌体液标本分离出酵母菌的分布和对5种抗真菌药物敏感性进行分析。结果①从临床无菌体液标本中共分离出1028株酵母菌,以念珠菌属为主(95.2%),白念珠菌分离出398株(38.7%),近平滑念珠菌有239株(23.2%),其他酵母菌如新型隐球菌45株(4.4%),菌株分布比较存在显著性差异(P<0.001)。②1028例分离出酵母菌的患者中,年龄以18~<65岁为主(53.1%),年龄段人员分布比较存在显著性差异(P<0.05);标本分离率最高的是血液标本(41.1%),其次是尿液标本(12.6%),标本分布存在显著性差异(P<0.001);标本来源病区,重症监护病区患者总分离率占比较高(40.5%),门诊分布较少(1.2%),病区分布比较存在显著差异(P<0.001)。③1028株酵母菌中,近平滑念珠菌对两性霉素B的非野生型菌株占比为32.2%,高于白念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌占比(均在10%以下);对伊曲康唑的非野生型菌株占比为6.3%,低于光滑念珠菌(37.0%)和热带念珠菌(60.9%)的占比;对伏立康唑和氟康唑的敏感率(分别为76.2%和88.7%)也高于白念珠菌和热带念珠菌。新型隐球菌对5种抗真菌药物的非野生型菌株占比为2.2%~20%。结论某院2013—2022年无菌体液标本分离出的酵母菌在菌株、患者年龄、病区和标本种类分布存在差异。不同的酵母菌对抗真菌类药物的敏感性不同,在治疗其感染时需结合体外药敏试验结果合理选择抗真菌药物。