2009年恶性肿瘤临床治疗新进展

本文综述了2009年临床肿瘤治疗领域的一系列值得关注的研究结果,包括肿瘤的个体化治疗和靶向治疗在肺癌、胃癌、肾癌和淋巴瘤等恶性肿瘤中的令人瞩目的进展。此外,有关肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的数项肿瘤治疗新标准的提出同样令人关注。通过重新检视常规的肿瘤筛查、检测和预防策略,发现了存在于其中的局限。大样本量临床试验结果的发表,解答了乳腺癌领域的一些争论。总之,2009年的恶性肿瘤治疗进展值得令人关注。

三肽化合物酪丝缬肽对人肝癌裸鼠移植瘤基因表达谱的影响

目的：观察小分子三肽化合物酪丝缬肽(tyroservatide,YSV)的抗肿瘤作用,分析YSV对肿瘤细胞基因表达情况的影响。方法：建立人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤模型,应用基因芯片技术分析YSV对人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤肿瘤组织基因表达的影响,应用RT-PCR方法验证相关基因的表达情况。结果：给药剂量为320μg·kg^(-1)·d^(-1)时,YSV能显著抑制裸鼠人肝癌BEL-7402移植瘤的生长,抑瘤率为52.37%,与生理盐水组比较均有统计学意义(P＜0.05)。YSV组与生理盐水组比较有781个基因存在统计学差异,其中52个基因与抑瘤效果密切相关,37个促进肿瘤增殖的基因表达下调,15个抑制肿瘤增殖的基因表达上调。RT-PCR检测证实YSV能够明显抑制肿瘤细胞癌基因Akt与上调抑癌基因PTEN的表达。结论：YSV具有显著的抗肿瘤活性,可以抑制肿瘤增殖相关基因的表达,增强抑制肿瘤生长相关基因的表达水平,以恢复它们之间的平衡关系,达到抗肿瘤细胞效应。

α干扰素和卡培他滨对肝癌根治性切除术后转移复发抑制作用的实验研究

目的研究干扰素和卡培他滨对肝癌根治性切除后转移、复发的抑制作用。方法采用裸鼠入肝癌转移模型(LCI-D(?))。40只模型鼠随机分成4组即对照组(生理盐水)、卡培他滨组(希罗达)、干扰素组(因特芬)、联合组(卡培他滨与因特芬)。观察肝癌根治性切除后肿瘤肝内复发率、复发瘤大小、肝内播散灶数量和肺转移率,检测复发瘤微血管密度(MVD)和血管内皮生长因子(VEGF)与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达。结果对照组、干扰素组、卡培他滨组、联合组肝内复发率为100%、90%、100%和80%;复发瘤体积分别为(3981.54±262.59)mm3、(1012.05±70.61)mm3、(714.34±60.37)mm3和(35.60±5.25)mm3;肝内出现播散灶比率分别为100%、40%、50%和10%;肺转移率分别为90 %、40%、60%和0;肝脏复发瘤内MYD分别为22.36±4.36、6.42±1.66、19.32±3.25、5.92±2.63;VEGF阳性率分别为90%、30%、80%和30%;bFGF阳性率分别为100%、70%、90%和80%;干扰素组、卡培他滨组、联合组分别与对照组比,对肝癌术后肿瘤复发和转移的抑制作用有显著差异(P<0.05),干扰素对肝癌血管形成有良好的抑制作用,与对照组及卡培他滨组比较有统计学意义(P<0.05),α干扰素与卡培他滨联合应用对抑制肿瘤复发和转移有协同效应。结论干扰素和卡培他滨均可抑制肝癌术后肿瘤复发与转移,二者联用有协同作用。

RGD和YIGSR衍生物的抗肿瘤侵袭、转移活性

目的 研究抗肿瘤转移肽Arg Gly Asp(RGD)和Tyr Ile Gly Srg Arg(YIGSR)的均叉、杂叉聚合肽的抗肿瘤侵袭、转移作用。方法 MTT法测定药物对PG和LA795细胞粘附Matrigel能力的影响 ;Transwell细胞培养小室测定药物对PG细胞侵袭重组基底膜能力的影响 ;观察药物对LA795小鼠肺腺癌细胞自发肺转移模型抗肿瘤转移的影响。结果 在 5 0～ 10 0 μg/ml浓度范围 ,RGD和YIGSR的杂叉肽WF12和YIGSR的均叉肽WF2 7的抗粘附作用强于RGD和YIGSR肽 ;以上二肽在 10 0 μg/ml浓度的抗肿瘤侵袭作用优于RGD和YIGSR肽 ;以上二肽 10 0 μg/只 ,静脉给药仅 5次可显著抑制移植LA795细胞肺转移小鼠的肺脏重量和肺转移结节数。结论 RGD与YIGSR的杂叉肽WF12和YIGSR的均叉肽WE2 7具有较强的抗肿瘤侵袭、转移活性。

转移肿瘤干细胞在肿瘤转移中作用机制的研究进展

随着肿瘤干细胞学说的提出及其在肿瘤发生中所起重要作用的不断研究,更多学者将目光聚焦在肿瘤干细胞与肿瘤转移的关系上,认为肿瘤干细胞可能是引起肿瘤转移的元凶,并进一步提出了转移肿瘤干细胞的概念。肿瘤转移是一个复杂的多因素参与的病理过程,上皮间质转化机制、基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor1,SDF-1)/趋化因子受体4[chemokine(Cys-X-Cysmotif)receptor4,CXCR4]和肿瘤干细胞及其微环境等都在肿瘤转移的过程中起到了不可低估的作用,肿瘤干细胞与它们的相互作用可能贯穿了肿瘤转移过程的始末。阐明转移肿瘤干细胞在肿瘤转移中的作用机制,将为肿瘤转移的靶向治疗提供理论依据。

上海市30年来食物摄入量与肿瘤疾病的关系

已有动物实验及大量人群流行病学研究证明肿瘤的发生与膳食有关。常期摄入不同组成的膳食与某些癌的发生有关。世界各地的流行病学研究认为膳食作为促进某些致癌因素的作用是不容怀疑的,因此,认为在人类癌中由于营养因素而引起的妇女癌占50%,男性癌占30%。

二甲基阿米洛利对高转移性肺癌细胞侵袭能力的影响及其作用机制

目的:研究二甲基阿米洛利(dimethyl amiloride,DMA)对人高转移性肺癌PGCL3细胞体外侵袭能力的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:肺癌PGCL3细胞经DMA处理后,用Transwell小室法检测其对细胞侵袭和运动能力的影响,发色底物法检测DMA对细胞分泌的尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator,uPA)和纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)活性的影响,RT-PCR检测DMA对细胞uPA、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uro-kinase-type plasminogen activator receptor,uPAR)和PAI-1 mRNA表达的影响,Western印迹法检测细胞外调节蛋白激酶2(extra-cellular regulated protein kinases 2,ERK2)和ras蛋白表达的变化。结果:DMA能抑制PGCL3细胞的体外侵袭和运动能力,下调uPA、uPAR和PAI-1的mRNA表达,上调ras蛋白的表达;高浓度时DMA可降低细胞分泌的uPA活性,但对分泌型PAI-1活性和ERK2蛋白表达无影响。结论:DMA能抑制高转移性肺癌PGCL3细胞的侵袭和运动,其作用机制可能与抑制uPA系统的表达有关。

肿瘤生物疗法研究概况

肿瘤生物疗法研究概况梁克理彭明珍蒋东霞作者单位：河南省肿瘤研究所（郑州４５０００３）随着细胞生物学、免疫学和分子生物学理论和技术的发展，对肿瘤的发生发展过程进行了深入研究，认识到肿瘤的发生发展与细胞基因的结构和功能异常以及宿主免疫功能缺陷或低下有密切...

抗肿瘤生物反应调节剂的合理应用

抗肿瘤生物反应调节剂的合理应用王兴旺胥彬作者单位：中国科学院上海药物研究所（上海２０００３１）抗肿瘤生物反应调节剂（以下简称ＢＲＭ）通过直接或间接调整宿主与肿瘤之间的相互关系，改变宿主对肿瘤细胞的生物应答而产生治疗效果。随着生物工程技术的迅猛发展，此...

《肿瘤基础与临床》稿约

《肿瘤基础与临床》(原名河南肿瘤学杂志)是国内外公开发行的肿瘤专业学术性期刊。本刊坚持基础理论与临床实践相结合、普及与提高相结合的办刊宗旨,反映肿瘤专业研究成果,促进国内外肿瘤界的学术交流。主要报道肿瘤基础理论研究成果,临床研究成果、工作经验、新技术、新方法,肿瘤防治的调查统计,抗肿瘤新药研究成果,中西医结合防治肿瘤的研究成果,肿瘤研究最新进展的综述、讲座等。

金龙蛇方对人胃癌MKN-45裸小鼠原位移植瘤生长转移及多种粘附分子蛋白表达的影响

目的:通过观察金龙蛇方及拆方对裸鼠人胃癌模型中转移和多种相关粘附分子表达的影响,探讨其抗胃癌转移的机制。方法:50只动物随机分为消痰组、散结组、金龙蛇组、5Fu组和对照组,建立人胃癌MKN45裸鼠原位种植模型,造模后第3天开始给药,对照组给予生理盐水0.2mL/d,腹腔注射,5Fu组给予5Fu稀释液0.2mL/周,腹腔注射,中药组分别给予消痰方、散结方、金龙蛇方0.2mL/d灌胃。第6周实验结束,观察肿瘤生长及转移情况,肝脏称质量。瘤组织及转移脏器行免疫组化检测Ecad、CD44v6、GMP140、ICAM1等蛋白的表达。结果:金龙蛇方及拆方可以明显抑制裸鼠人胃癌MKN45原位种植瘤的生长,减少肝脏转移,不同程度下调肿瘤细胞CD44v6、GMP140蛋白的表达。结论:金龙蛇方可以下调多种异质性粘附分子蛋白的表达,可能是其抗胃癌转移的机制之一。

肠胃清对人结直肠癌耐长春新碱细胞株HCT8／V的逆转作用

目的:探讨中药复方肠胃清对人结直肠癌耐长春新碱(vincristine,VCR)细胞株HCT8/V多药耐药的逆转作用。方法:采用细胞增殖抑制实验MTT法观察肠胃清药物血清对HCT8/V细胞株多药耐药性的逆转作用,采用高效液相色谱方法检测肠胃清药物血清作用后的耐药细胞内VCR药物浓度的改变。结果:本实验所采用的人结直肠癌耐VCR细胞株HCT8/V的耐VCR倍数为20.24倍,且对5-氟尿嘧啶、顺铂、羟基喜树碱和丝裂霉素这4种结构和作用机制各异的化疗药物有交叉耐药现象,具有多药耐药性,肠胃清能够逆转HCT8/V的耐药现象。高效液相色谱法结果显示,肠胃清药物血清处理HCT8/V48h后,细胞内的VCR浓度明显增高,且呈剂量依赖性。结论:肠胃清药物血清可提高HCT8/V细胞内化疗药物的浓度,有效逆转耐药细胞的多药耐药现象。

子宫颈癌干细胞的分离培养及生物学特性鉴定

目的:分离、培养子宫颈癌干细胞,并鉴定其生物学特性。方法:收集19例不同临床分期(ⅠA～ⅡB期)子宫颈癌患者的肿瘤组织,通过机械剪切、酶消化等方法处理后分离获得单个细胞,采用肿瘤细胞球培养液(tumor sphere medium,TSM)培养获得悬浮细胞球。收集悬浮细胞球形成细胞,通过有限稀释法观察该细胞的克隆形成能力,MTT法检测紫杉醇(paclitaxel)和多柔比星(adriamycin)对细胞的抑制率,荧光活性细胞分类仪(fluorescence activated cell sorter,FACS)检测细胞表面标志物,RT-PCR和Western印迹法检测干细胞、耐药基因及相关癌基因表达。裸鼠皮下接种分离获得的干细胞,观察其成瘤能力,并进行病理类型分析。结果:19例原代细胞经过10～15d培养,其中8例有悬浮细胞球形成,形成比例随肿瘤临床分期的提高而增加。细胞球形成细胞具有克隆形成能力。紫杉醇(100nmol/L)和多柔比星(100nmol/L)对其细胞的平均抑制率分别为(77.65±6.46)%和(48.00±7.15)%,差异有统计学意义(P<0.01)。FACS检测结果提示,细胞表面标志为CD34-CD105-CD44+CK17+;RT-PCR检测结果提示,细胞球表达干细胞标志Oct4和Piwil2,耐药基因ABCG2及相关癌基因c-myc、stat3和sox-2也有mRNA水平的表达;Western印迹法检测结果进一步提示,肿瘤细胞球表达干细胞标志Oct4和Piwil2蛋白。裸鼠皮下接种细胞12周后全部成瘤,且病理类型与来源标本一致。结论:成功分离获得子宫颈癌干细胞,为将来研究子宫颈癌个性化治疗及疗效评价提供了很好的研究模型。

Claudin-7、β-catenin和MT1-mmp在乳腺癌中的表达及意义

目的:探讨Claudin-7、β-catenin和MT1-mmp在乳腺癌中的表达及其相关性。方法:应用免疫组织化学方法检测55例乳腺癌组织和20例乳腺良性病变组织中Claudin-7、β-catenin和MT1-mmp的表达情况,并分析3者表达之间的相关性,以及与乳腺癌临床病理参数的关系。结果:Claudin-7在乳腺癌组织的表达明显下调(P<0.01),阳性表达率为18.6%,与肿瘤临床分期和淋巴结转移相关(P<0.05,P<0.01);β-catenin在乳腺癌组织的表达明显上调(P<0.01),阳性表达率为79.1%,与肿瘤分级、临床分期及淋巴结转移显著相关(P<0.01);MT1-mmp在乳腺良恶性病变中表达差异无统计学意义(P>0.05)。Claudin-7和β-catenin表达呈显著负相关(rs=-0.813,P(0.001),Claudin-7或β-catenin与MT1-mmp表达之间无相关性。结论:Claudin-7可能是潜在的肿瘤抑制剂,与β-catenin表达呈显著负相关。β-catenin可能间接调控Claudin-7的表达。推测Claudin-7和β-catenin联合检测对乳腺癌的治疗和预后判断有指导作用。

淫羊藿甙和济南假单胞菌制剂调控PG细胞转移相关基因的表达

目的 研究药物作用前后人高转移肺癌细胞中转移相关基因表达的改变,进一步揭示淫羊藿甙(ICA)及济南假单胞菌制剂PJA 抗转移作用的机制。方法 流式细胞术及逆转录PCR(RT-PCR)技术检测转移相关基因c-m yc、Tiam -1、nm 23-H1 蛋白及m RNA 水平的变化。结果 经PJA 及ICA 处理48 h 后,PG 细胞 c-m yc、Tiam -1 基因m RNA均有不同程度地降低,而nm 23-H1 m RNA水平有不同程度地升高,药物处理96 h 后,基因水平的变化已反映至其表达产物-蛋白水平上。c-m yc及nm 23-H1 基因蛋白的升降趋势与其m RNA 水平相一致(P< 0.005),且两种水平的变化均以协同作用组最显著。结论 PJA、ICA 通过抑制转移诱导基因c-m yc、Tiam -1的表达,促进转移抑制基因nm

人肝癌NOD-SCID小鼠原位移植模型的建立及其生物学特性的研究

目的：建立人肝癌NOD-SCID小鼠原位移植模型,并通过和裸小鼠原位移植模型生物学特性的比较,对两种不同类型免疫缺陷动物在人肝癌异种移植方面的应用价值进行初步探讨。方法：将组织学完整的SMMC-LTNM瘤块植入NOD- SCID小鼠和裸小鼠肝脏内,观察成瘤率、肿瘤体积和重量、脏器的转移情况以及血清甲胎蛋白(AFP)、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(γ-GTⅡ)等。结果：NOD-SCID小鼠于移植后5周可扪及肿瘤的生长,成瘤率为100%,11周肿瘤体积为(4．48±0．93) cm^3,瘤重为(7．02±1．15)g,肺部转移率为53．85%；裸小鼠于移植后6～7周可扪及肿瘤的生长,成瘤率为100%,11周肿瘤体积为(1．02±0．70)cm^3,瘤重为(2．87±0．44)g,体内未见转移发生。NOD-SCID小鼠的瘤体积、瘤重、肺转移率均高于裸小鼠(P＜0．01)。两者均保持AFP高分泌和γ-GTⅡ同工酶阳性的特性。结论：建立了一个与临床相似的人肝癌动物模型,与裸小鼠相比,NOD-SCID小鼠在建立人肝癌异种移植模型方面有更大的应用价值。

去甲斑蝥素对人胆囊癌侵袭转移的抑制作用及机制

目的：探讨去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)对人原发性胆囊癌侵袭和转移的影响及其机制。方法：应用细胞培养技术培养人原发性胆囊癌GBC-SD细胞,通过建立裸鼠人胆囊癌移植瘤模型进行随机药物体内实验,实验分为空白(生理盐水)对照组、5-FU组、NCTD组、5-FU+NCTD组4组,观察荷瘤裸鼠移植瘤的瘤周组织浸润和肺转移；同时应用免疫组化SABC法检测NCTD对移植瘤细胞中nm23、MMP-2、TIMP-2蛋白表达的影响。结果：在动物实验中,NCTD可明显减少荷瘤裸鼠移植瘤的瘤周组织浸润和肺转移瘤结节(P＜0.05)；免疫组化检测显示NCTD组MMP-2表达下降,nm23、TIMP-2表达上升(P＜0.05)；若与5-FU联合应用上述作用更明显。结论：在裸鼠人胆囊癌模型中,NCTD可明显抑制人胆囊癌的侵袭和转移,若与5-FU联合应用则具协同作用,其机制可能与NCTD影响基质溶解和转移相关基因表达有关。

CK7、CK14、CK19和CK20在胃肠癌转移诊断中价值的新发掘

目的：重新评估CK7、CK14、CK19和CK20在胃肠癌淋巴结微转移中的诊断价值和意义。方法：采用组织芯片和免疫组化方法检测CK7、CK14、CK19和CK20在正常黏膜(n=112)、原发癌(n=112)、淋巴结转移癌(n=106)和肝脏转移癌(n=37)中的表达,比较它们在转移灶与原发灶间表达差异以及与临床病理参数之间的关系。结果：CK19在各种组织中的表达均为100%,原发癌和转移癌间呈一致性表达；而CK20和CK7的表达随肿瘤的发生和进展逐步下降,淋巴结转移灶中的表达水平显著低于原发癌中的表达水平(P＜0．05),CK20和CK7的下降表达与肿瘤的浸润深度有关(P＜0．05)；CK7的下降表达与肿瘤的远处转移有关(P＜0．01),胃癌中CK7的表达率高于肠癌中的表达(P=0．003),CK20正好相反(P＜0．001)。CK14在各种组织中的表达率较低,在胃肠癌的诊断中的价值不大。结论：CK19是检测胃肠癌转移的一个理想指标,而CK20和CK7在检测微转移中价值有待评估,其表达下调可能在胃肠癌发展至转移中起重要作用。

乳腺癌原发灶和淋巴结转移灶MDR1 mRNA表达及与临床指标的相关性分析

目的:通过对乳腺癌原发灶和淋巴结转移灶的多药耐药基因1(multi-drug resistance gene 1,MDR1)mRNA表达差异及与临床指标相关性进行分析,探讨肿瘤多药耐药和侵袭转移之间可能存在的相关性。方法:应用实时荧光定量PCR(real-time fluorescence quantitative PCR,RFQ-PCR)方法检测21例浸润性乳腺癌患者的原发灶和淋巴结转移灶MDR1 mRNA的表达。结果:MDR1 mRNA在淋巴结转移灶中的表达水平明显高于原发灶(P<0.05),并且在淋巴结转移灶和原发灶中的表达有相关性(r=0.795,P<0.05)。MDR1 mRNA表达与雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、CerbB2、肿瘤大小和淋巴结转移个数等临床指标无相关性(P>0.05)。结论:MDR1 mRNA表达可能与肿瘤的侵袭转移有关。