^(177)Lu-前列腺特异性膜抗原放射性配体疗法治疗前列腺癌临床应用专家共识

^(177)Lu标记的前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)放射性配体疗法已在国外获批应用于晚期前列腺癌治疗,且正在国内开展多项临床试验。专家组参考国外经验和观点,并结合国内临床实践和实测数据,形成^(177)Lu-PSMA放射性配体疗法在前列腺癌临床应用中的专家共识。

前列腺特异性膜抗原相关放射性核素偶联药物临床评价的研究进展

前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一。其以前列腺特异性膜抗原(PSMA)高表达为特征。针对PSMA靶点的放射性核素偶联药物(RDCs)是当今PCa研究中的热点,近年来发展迅速,并在PCa诊断和治疗中发挥重要作用,多种新型PSMA相关RDCs进入临床研究。鉴于放射性药物的特殊性,在进行临床综合评价时,必须考虑电离辐射的影响。该文综述近10年来PSMA相关RDCs的临床研究,并重点介绍PSMA相关RDCs临床研究中药品综合评价的内容和方法。

^(18)F-前列腺特异性膜抗原PET/CT在tPSA≤20 ng/mL前列腺癌患者转移灶检出的应用价值及预测因素

目的探索^(18)F-前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET/CT对血清总前列腺特异性抗原(tPSA)≤20 ng/mL前列腺癌患者转移灶检出的应用价值以及影响成像结果的临床预测变量,并建立PET/CT阳性预测列线图。方法回顾性收集2020年1月—2021年10月于西安交通大学第一附属医院泌尿外科行前列腺穿刺活检病理证实为前列腺癌、并行^(18)F-PSMA PET/CT成像的175例患者的影像、病理、血清学指标等临床资料。依据PET/CT成像结果分为转移组和非转移组,计算阳性检出率。采用单因素和多因素logistic回归分析确定^(18)F-PSMA PET/CT成像对tPSA≤20 ng/mL前列腺癌转移灶阳性检出的独立影响因素,并建立预测列线图。结果175例tPSA≤20 ng/mL的前列腺癌患者中,^(18)F-PSMAPET/CT检测出转移灶78例,未检出转移灶97例,阳性率为44.6%(78/175);有无尿路系统症状、PET/CT检查同期有无行雄激素剥夺(ADT)治疗及Gleason(GS)评分危险程度在转移组和未转移组间差异有统计学意义(P<0.05)。单因素logistic回归显示,尿路系统症状(OR=3.64,P<0.001)、GS评分危险程度(OR=3.96,P<0.001)及同期行ADT治疗(OR=3.71,P<0.001)与转移灶阳性检出率有关;多因素logistic回归亦显示尿路系统症状(OR=3.19,P=0.002)、GS评分高危组(OR=2.95,P=0.005)以及同期行ADT治疗(OR=3.27,P=0.001)是影响PET/CT阳性检出率的独立预测因子。成功建立PET/CT列线图。结论血清tPSA≤20 ng/mL初诊前列腺癌患者发生转移的几率仍较高,^(18)F-PSMA PET/CT对于转移灶的早期检出有较高价值;尿路系统症状、GS评分高危组以及同期行ADT治疗是影响转移灶检出的独立预测因子,结合预测列线图可以协助临床优化影像学检查路径。

前列腺特异性膜抗原在膀胱尿路上皮癌中的表达及临床意义

目的探讨前列腺特异性膜抗原(PSMA)在膀胱尿路上皮癌(BUC)中的表达及临床意义。方法选取2021年1月至2022年8月郑州大学附属郑州中心医院病理诊断为BUC的石蜡标本40例、正常膀胱组织的石蜡标本19例,分别进行石蜡切片,免疫组化法检测PSMA的表达情况,并分析PSMA表达与BUC患者临床病理特征及微血管密度(MVD)的关系。结果BUC患者中PSMA高表达率(62.50%)高于正常膀胱组织(31.58%),差异有统计学意义(χ^(2)=4.940,P=0.026)。在BUC患者中,PSMA高表达组肌层浸润率(92.00%)高于PSMA低表达组(60.00%),差异有统计学意义(χ^(2)=4.167,P=0.041);PSMA高表达组MVD(6.36±2.49)高于PSMA低表达组(2.38±1.26),差异有统计学意义(t=3.190,P=0.013)。结论PSMA在BUC中表达异常增高,且PSMA高表达与肌层浸润和MVD密切相关,在BUC患者预后评估及靶向诊疗中具有重要意义。

^(68)Ga标记前列腺特异性膜抗原与18F标记氟化钠PET/CT对前列腺癌骨转移瘤的诊断效能

目的对比分析^(68)Ga标记前列腺特异性膜抗原(^(68)Ga-PSMA-11)与^(18)F标记氟化钠(^(18)F-NaF)PET/CT对前列腺癌骨转移病灶的检出效能。方法收集2018年1月至2021年1月行^(68)Ga-PSMA-11 PET/CT且于1周内行^(18)F-NaF PET/CT检查的已确诊为前列腺癌并怀疑有骨转移的患者,比较分析两种检测方法的病灶数、病灶最大标准化摄取值(SUVmax)及肿瘤/背景(T/B)比值。结果^(18)F-NaF PET/CT检出的骨转移灶(310个)显著高于^(68)Ga-PSMA-11 PET/CT(264个)(P<0.001);^(18)F-NaF PET检出的SUVmax[23.2(16.4,33.4)]及T/B值[7.0(4.9,9.9)]显著高于^(68)Ga-PSMA-11 PET[SUVmax:4.1(2.5,5.6);T/B:6.7(3.7,9.6)](P均<0.001)。以病灶数作为统计对象,^(18)F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为100.0%、92.0%、92.0%、98.7%、100.0%;^(68)Ga-PSMA-11 PET/CT的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为85.2%、94.0%、79.2%、98.9%、50.5%。结论在前列腺癌骨转移灶的检测中,^(18)F-NaF PET/CT比^(68)Ga-PSMA-11 PET/CT更具有优势。

不同分子亚型子宫内膜癌组织中叶酸受体1、前列腺特异性膜抗原的表达

目的:探讨不同分子亚型子宫内膜癌组织中叶酸受体1(FOLR1)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达及意义。方法:收集2018年3月至2022年2月郑州大学第一附属医院病理科诊断、且采用高通量测序技术进行分子分型的140例子宫内膜癌患者的临床资料。采用免疫组化染色方法检测140例子宫内膜癌、27例非典型增生及10例增生期子宫内膜组织中FOLR1、PSMA的表达情况。结果:FOLR1、PSMA在正常子宫内膜、非典型增生及癌组织中表达逐渐升高,差异有统计学意义(P<0.05)。FOLR1在子宫内膜癌4种分子亚型中的表达差异无统计学意义(P=0.203)。PSMA在肿瘤细胞及肿瘤特异性血管、新生血管中均表达,在无特定分子特征型(NSMP)中过表达,明显高于其他组(P<0.05);PSMA表达与癌组织学类型、FIGO分期、ER及PR表达显著相关(P<0.05);子宫内膜癌组织中FOLR1与PSMA表达呈正关联(r S=0.170,P=0.045)。结论:FOLR1、PSMA可促进子宫内膜癌进展,且在子宫内膜癌恶性转化中相互协同。

^(18)F-前列腺特异性膜抗原(PSMA)-1007 PET/CT参数评估前列腺癌骨转移

目的观察^(18)F-前列腺特异性膜抗原(PSMA)-1007 PET/CT参数评估前列腺癌(PCa)骨转移的价值。方法根据有无骨转移将53例经病理确诊的PCa患者分为骨转移组(n=27)及无骨转移组(n=26)。于PET/CT三维图像上勾画PCa原发灶感兴趣容积,测量其最大标准摄取值(SUV max)、前列腺肿瘤PSMA表达体积(PSMA-TVp)和前列腺肿瘤病灶PSMA表达总量(TL-PSMAp);比较组间PSMA表达参数差异,采用单因素logistic回归分析预测PCa骨转移的独立因素,绘制受试者工作特征曲线,分析PSMA表达参数评估骨转移的效能。结果骨转移组PCa原发灶SUV max、PSMA-TVp及TL-PSMAp均高于无骨转移组(P均<0.01)。原发灶SUV max、PSMA-TVp及TL-PSMAp均为预测PCa骨转移的独立因素(OR=1.091、1.327、1.042,P均<0.05),其评估PCa骨转移的曲线下面积分别为0.734、0.908及0.929,PCa原发灶TL-PSMAp、PSMA-TVp的评估效能明显高于SUV max(P均<0.05)。结论^(18)F-PSMA-1007 PET/CT所示PCa原发灶PSMA表达参数可用于评估PCa骨转移,尤以体积参数如PSMA-TVp和TL-PSMAp更具价值。

^(18)F-标记的前列腺特异性膜抗原JK-PSMA-7的制备及初步PET/CT显像

为合成一种新型^(18)F-标记的前列腺特异性膜抗原^(18)F-JK-PSMA-7,经亲核取代、酸水解、高效液相色谱分离、固相萃取等4步合成^(18)F-JK-PSMA-7,并测定其质量和体外稳定性,计算其脂水分配系数,通过动物实验评价其生物安全性和生物分布特性,同时对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像。结果表明,^(18)F-JK-PSMA-7的合成时间为45 min,合成产率为(31.0±2.5)%(未衰减校正,n=3),放化纯度>99%,体外稳定性良好,常温放置3个半衰期放化纯度仍>95%,脂水分配系数log P=-3.56±0.13,其他质控结果满足临床要求。生物分布实验显示其在体内稳定性较好,在所测时间点肌肉和骨骼几乎无摄取,药物在膀胱内的摄取较高,证明其经泌尿系统代谢。对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像发现:1例健康志愿者主要在唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、脾脏和肠道、膀胱等器官有生理性高放射性摄取,3例前列腺癌患者前列腺病灶和转移灶都有浓聚,其中最大标准摄取值(SUVmax)为54.82。可见新型前列腺特异性膜抗原显像剂^(18)F-JK-PSMA-7的合成产率高、放化纯度高、质量稳定,有望成为诊断前列腺癌的新药物。

^(99m)Tc标记的前列腺特异性膜抗原抑制剂HYNIC-P137的制备与临床转化

为开发低膀胱滞留的前列腺癌SPECT显像剂,在68 Ga-P137结构的基础上制备了^(99m)Tc-P137,对其进行临床前评估和初步的临床转化研究。通过固相合成方法制备标记前体HYNIC-P137,用EDDA作为共配体对前体进行^(99m)Tc标记,并对产物^(99m)Tc-P137进行质控。考察^(99m)Tc-P137的脂水分配系数和体外稳定性,考察其在PSMA阳性细胞和阴性细胞上的摄取和抑制。进行正常昆明小鼠的生物分布和荷瘤鼠的SPECT/CT显像,最后进行临床转化研究。结果表明,前体HYNIC-P137的固相合成方便易得,标记产物^(99m)Tc-P137的放化纯度接近100%,体外稳定性好,亲水性较强。正常昆明小鼠生物分布显示,该探针血液清除较快,主要通过肾脏代谢。荷瘤鼠的小动物SPECT/CT显示,^(99m)Tc-P137主要在PSMA阳性肿瘤和肾脏区域浓集,且均可被明显抑制,显示出高度的体内特异性。临床转化显示,^(99m)Tc-P137在膀胱蓄积较低,肝内放射性较高,对前列腺癌原位灶和淋巴结转移均具有良好的检出性能。研究表明,^(99m)Tc-P137有望成为高亲和性、低膀胱滞留的新型三七素类SPECT前列腺癌显像探针。

前列腺特异性膜抗原表达水平对原发性肝细胞癌预后的预测价值

目的探讨前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达水平与原发性肝细胞癌(HCC)临床病理特征和预后的关系。方法回顾性分析2014年1月—2015年12月中南大学湘雅医学院附属海口医院收治的100例HCC患者的临床资料,采用免疫组织化学染色(IHC)法检测HCC组织中PSMA和血管标记蛋白CD31的表达,根据PSMA表达水平将患者分为PSMA低表达组(n=72)和PSMA高表达组(n=28),分析HCC组织中PSMA表达水平与临床病理特征及预后的关系。采用Cox比例风险模型对HCC患者的预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果HCC组织中PSMA表达水平与分化程度、T分期、淋巴结转移、TNM分期、Ki-67、随访期间远处转移、BCLC分期有关(P<0.05)。单因素、多因素Cox回归分析结果显示,PSMA高表达、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期、Ki-67≥10%、BCLC分期Ⅲ-Ⅳ期是HCC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线结果显示,PSMA低表达患者5年生存率较PSMA高表达患者显著延长,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PSMA高表达不利于HCC患者的预后,其或可作为HCC的预后指标和血管治疗靶点。

良性非肿瘤病灶的前列腺特异性膜抗原PET影像表现

前列腺特异性膜抗原(PSMA)正电子发射体层成像(PET)对前列腺癌具有良好的诊断效能,但临床应用中发现PSMA显像剂摄取异常增高的假阳性病灶越来越多,包括误判为淋巴结转移、骨转移、肺转移的假阳性摄取,以及手术相关改变、放疗后改变、颅内缺血性改变及增生乳腺等。就PSMAPET成像中良性非肿瘤病灶显像剂摄取增高的生物学原理及相关影像学特征予以综述。

中国人前列腺特异性膜抗原基因的克隆及鉴定

【目的】克隆中国人前列腺特异性膜抗原(prostatespecificmembraneantigen,PSMA)的cDNA全长,并将其连接到原核表达载体pET-30(a),构建PSMA的原核表达重组子。【方法】从前列腺癌患者活检组织中提取RNA,利用PSMA的cDNA中的EcoRⅠ位点,将PSMA分成两段分别做RT-PCR,然后再将其分别连接到pET-30(a)中,从而得到完整PSMA的cDNA的原核表达重组子pET-30(a)-PSMA,并对其进行鉴定。【结果】首次成功克隆到全序列的中国人PSMA的cDNA,并构建了PSMA的原核表达重组子pET-30(a)-PSMA,为以后的PSMA表达、纯化及其抗体库的筛选奠定了基础。【结论】分段克隆基因,然后将基因分别连接到同一载体,是有效地对一些长片段基因进行克隆的方法之一。

前列腺特异性膜抗原人源Fab抗体可变区基因的筛选与鉴定

目的:筛选、鉴定抗中国人前列腺特异性膜抗原(PSMA)的人源Fab抗体可变区的编码基因,为PSMA蛋白质生物学功能的研究及前列腺癌的基因治疗研究开辟新途径。方法:采用噬菌体表面展示技术,以PSMA原核表达重组子pET30 a(+)-PSMA诱导表达并纯化后的PSMA为固相抗原,从噬菌体Fab可变区抗体库中经过5轮“吸附-洗脱-扩增”筛选过程,获得抗原结合活性和特异性较强的PSMA人源Fab可变区抗体基因片段的阳性克隆,并对其进行免疫检测及序列测定。结果:筛选得到Fab抗体克隆的Fd段基因核苷酸序列为696 bp,编码由232个氨基酸残基组成的多肽,与人免疫球蛋白γ链恒定区的同源性为98%;轻链κ基因核苷酸序列为630 bp,编码由210个氨基酸残基组成的多肽,与κ链恒定区同源性为93%。结论:利用噬菌体抗体库技术,成功获得了PSMA人Fab抗体可变区编码基因克隆,该克隆抗体基因具有典型的免疫球蛋白轻链和重链可变区的结构特点,基因编码产物具有与PSMA反应的免疫学活性和特异性。

前列腺特异性膜抗原在前列腺癌中的表达及临床意义

目的研究前列腺特异性膜抗原(PSMA)在前列腺癌中的表达及其与Gleason分级之间的关系,同时探讨其在前列腺癌诊断中的价值。方法采用免疫组化EnVision法检测PSMA在前列腺癌、前列腺上皮内瘤变(PIN)和良性前列腺增生症(BPH)中的表达。结果PSMA在BPH、PIN和前列腺癌中均表达。在BPH中,PSMA阳性表达部位在前列腺腔缘或顶端/胞质表达,而在PIN中表达模式为胞质伴胞膜阳性,前列腺癌为顶端/胞质、胞质伴胞膜阳性或胞质表达阳性。PSMA在分化差前列腺癌中多为胞质表达,而在分化好的癌中为顶端/胞质和胞质伴胞膜表达。PSMA表达强度在PIN和前列腺癌中明显高于BPH(P<0.05),同时PSMA染色强度与Gleason评分呈正相关(P<0.05)。结论PSMA与Gleason分级密切相关,PSMA表达模式和染色强度的改变对PIN和前列腺癌诊断具有参考价值。

前列腺特异性膜抗原新型剪接变异体PSM-E在外周血的定量表达

【目的】检测分析前列腺特异性膜抗原(PSMA)及其新型剪接变异体(PSM-E)在前列腺癌(PCA)及良性前列腺增生(BPH)患者外周血中的表达,探讨其意义。【方法】通过实时荧光定量PCR方法对PSM-E、PSMA在前列腺癌(53例)和前列腺增生(79例)两组患者外周血中定量表达,分析其差异。【结果】PSM-E相对表达量在PCA组(-8.22±0.32)高于BPH组(-9.99±0.41),P<0.001;PSMA相对表达量在PCA组(-12.51±0.31)高于BPH组(-13.72±0.48),差异有统计学意义,P<0.05;PCA组和BPH组内PSMA与PSM-E相对表达量有相关性(r=0.36,P<0.05;r=0.65,P<0.01),与血清PSA均不相关。【结论】外周血定量检测PSM-E表达差异可用于区分良性前列腺增生和前列腺癌;与PSMA相比PSM-E表达量更高,其检测的灵敏度更高,PSM-E诊断前列腺癌的敏感性和特异性更好。

前列腺特异性膜抗原为靶标的前列腺癌靶向疗法研究进展

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,特异性表达于前列腺癌(PCa)腺上皮和其他非前列腺恶性实体肿瘤的新生毛细血管内皮细胞。这些发现促进了以PSMA为靶向的PCa靶向疗法研究的快速发展,目前第一代产品已进入临床试验阶段,但限于相关临床研究的缺乏,要在临床上推广应用PSMA靶向疗法,还需要进行大量的研究以验证其临床安全性、稳定性和有效性等。本文就PSMA的免疫疗法、基因疗法、放射免疫疗法和化学疗法作一综述。

前列腺特异性膜抗原启动子调控的重组质粒的构建及表达

目的 探讨前列腺特异性膜抗原 (PSMA )启动子调控目的基因表达的前列腺细胞特异性 ,为前列腺癌靶向性基因治疗作前期铺垫。方法 采用 PCR方法从前列腺癌细胞 DNA中扩增 PSMA启动子序列 ,将其克隆到含有报告基因——增强绿色荧光蛋白 (EGFP)的质粒载体 ,脂质体介导基因转染不同癌细胞并观察 EGFP在不同细胞的表达情况。结果 成功构建质粒 p EGFP- PSMAPro,质粒转染结果显示 PSMA表达阳性的 L Ncap细胞中存在 GFP的有效表达。结论 PSMA启动子调控 EGFP表达的重组质粒的构建证明了 PSMA启动子的基因转录启动与细胞 PSMA的表达相关 ,即具有前列腺细胞特异性。

前列腺特异性膜抗原在前列腺癌诊治中的研究进展

近年来,前列腺癌特异性的分子标志物——前列腺特异性膜抗原(PSMA)已成为前列腺癌临床研究中的热点之一。PSMA在前列腺癌的早期诊断、基因治疗、预后评估中所起的作用变得越来越重要。本文就PSMA蛋白的结构、功能、表达特点、基因表达以及基于PSMA的前列腺癌放射免疫显像、DNA疫苗、自杀基因治疗的相关研究进展及其在前列腺癌诊治中的作用进行了综述。

前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂显像研究

目的:前列腺特异性膜抗原(PSMA)是前列腺癌诊疗的一个有效靶点。本研究组成功构建了一种新型99mTc标记PSMA抑制剂99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A,本研究主要探讨该分子影像探针在前列腺癌模型中的靶向能力,并将其与目前临床常用PET显像剂18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-胆碱进行比较。方法:利用小动物SPECT/CT显像,在PC-3和LNCa P肿瘤模型中研究99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A的靶向能力;同时在LNCa P肿瘤模型中评估18F-FDG和11C-胆碱小动物PET/CT显像效果。结果:99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A血液清除迅速,主要通过肾代谢,肠道有少量放射性摄取,其余主要器官无明显放射性摄取。PSMA不表达的PC-3模型肿瘤没有放射性摄取,PSMA高表达的LNCa P模型肿瘤高度放射性浓聚,肿瘤/肌肉比值达20.4;经2-PMPA阻断后,LNCa P肿瘤的放射性摄取大幅度降低。LNCa P模型的18F-FDG和11C-胆碱的肿瘤/肌肉比值分别仅为2.1和2.6,远远低于99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A。结论:99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A体内清除快,肿瘤摄取高,是一个理想的靶向PSMA的分子影像探针,对PSMA阳性肿瘤的显像优于18F-FDG和11C-胆碱。

反向前列腺特异性膜抗原增强子启动子调控重组质粒的构建及增强子调控活性的比较

目的探讨前列腺特异性膜抗原(PSM A)启动子和增强子调控目的基因表达的前列腺细胞特异性,了解增强子增强转录效率的能力。方法采用PCR方法从前列腺癌细胞DNA中分别扩增PSM A增强子序列,将其按不同方向亚克隆到含有报告基因——绿色荧光蛋白(GFP)的重组质粒载体pEGFP-PSM AP ro,脂质体介导基因转染不同癌细胞并观察GFP在所转染的细胞的表达情况。结果成功构建质粒pEGFP-PSM AE-P和pEGFP-PSM AE(r)-P,质粒转染结果显示PSM A表达阳性的LNC aP细胞中存在GFP的特异有效表达,增强子序列能使基因转录效率提高30倍,不同方向的增强子序列在增强转录效率方面具有同样效应。结论反向PSM A增强子启动子调控GFP表达的重组质粒的构建证明该调控序列具有前列腺细胞特异性,增强子具有增强启动子转录效率的功能且没有方向性。