知识图谱视角下的细胞基因治疗关键技术与产业发展

细胞基因治疗(Cell and Gene Therapy,CGT)指将遗传物质或者细胞转移至患者体内,用于疾病治疗的过程,作为一种先进的生物治疗手段,其所涉及的技术众多、产品分类广泛、临床应用前景广阔,是当前备受关注的领域。系统梳理CGT产业上游所涉及的关键技术与所用设备耗材,产业中游的药物制备,产业下游的市场终端与应用场景,产业配套服务的合同研究组织(Contract Research Organization,CRO)、合同研发生产组织(Contract Development and Manufacturing Organization,CDMO)与检验检测,根据重要技术之间的关联性和逻辑关系,绘制出CGT产业知识图谱。基于知识图谱,分析靶点开发、基因递送策略、新型基因编辑工具、嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)分子结构设计等关键技术,进一步分析了嵌合抗原受体T细胞免疫(Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T)疗法、诱导多功能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cell,iPSC)疗法和核酸类药物的开发进展,并分析CRO和CDMO对于提升CGT产业的发展效率。可以预见,CGT产业将会涌现和开发更多的技术,药物上市进程将会更快。

基因治疗在免疫出生错误中的研究进展

免疫出生错误(inborn errors of immunity,IEI)是由遗传因素导致免疫结构或功能障碍所致的一类疾病,可累及固有免疫和适应性免疫。2022年IEI新分类包含485种IEI,分为十大类疾病。近年来随着分子生物学的快速发展,许多IEI的具体发病机制得以揭示,使得基因治疗在该类疾病的临床前和临床研究成为可能。该文综述基因治疗在IEI中的研究和应用,以进一步提高临床医生对IEI诊治的认知。

亨廷顿病基因治疗的进展

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病,近年来多项针对mRNA水平的干预策略相继开展临床试验,同时随着聚集的规律性间隔短回文重复序列(clustered regularly interspersed short palindromic repeats,CRISPR)/CRISPR关联基因(CRISPR associated gene,Cas)系统的日渐成熟,针对致病基因组的基因编辑策略也屡有报道。本文将围绕亨廷顿病基因治疗的临床现状、研究进展、临床评估的改进做简要综述。

肌萎缩侧索硬化SOD1基因治疗研究进展

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)现有的治疗方式对减缓疾病进展效果有效。目前已发现多个ALS致病基因,使得通过基因技术修饰已知基因变异成为可能。超氧化物歧化酶1(SOD1)基因变异是所有ALS动物模型临床前研究和临床试验的主要靶点。目前,反义寡核苷酸、RNA干扰、使用针对错误折叠蛋白的抗体消减或利用DNA基因组编辑技术修正变异基因等针对SOD1基因变异进行了较多研究,其中反义寡核苷酸治疗已上市,其他治疗研究也取得较大进展。

地中海贫血基因治疗进展和现状

地中海贫血(地贫)是由于α-或β-珠蛋白基因突变或者缺失使α-或β-珠蛋白链生成缺陷,最终导致的遗传性溶血性疾病。同种异体造血干细胞移植是一种能够治愈输血依赖型地贫(TDT)的选择,但由于匹配的供体来源的限制,以及不匹配供体移植的风险,只有不到10%的患者能受益于这种治疗。自体造血干细胞的基因治疗为TDT患者提供了一个新的、可治愈的选择。β-地贫的基因治疗主要有两种策略:一是通过慢病毒载体介导补充β-珠蛋白的基因替代;二是通过基因编辑技术重新激活胎儿期γ-珠蛋白的表达。α-地贫基因治疗的研究还未有报道。本文综述了β-地贫基因治疗国际和国内的进展和现状,还讨论了目前地贫基因治疗的问题和后续研发的可能方向。

遗传性耳聋基因治疗专家共识(2023,上海)

遗传性耳聋是常见的致残性疾病之一,临床尚无有效治疗药物。近年,基因治疗在临床前遗传性耳聋动物模型中获得显著疗效,推动了多项耳聋基因治疗临床试验的启动和开展。然而,目前尚无针对耳聋基因治疗的相关规范或共识。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院作为国际首个成功开展遗传性耳聋基因治疗临床试验的单位,积累了一定经验。基于此,并参考其他疾病基因治疗共识,联合上海市多家单位的耳科学、听力学、遗传学、基因治疗及康复学等专家,在适用人群选择、围手术期准备、基因治疗药物注射及其安全性和有效性评估、治疗后康复等方面制订本共识,为相关从业人员提供参考和依据,以规范遗传性耳聋基因治疗的临床开展。

血友病基因治疗进展

血友病是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病,是由编码凝血因子Ⅷ/Ⅸ(FⅧ/Ⅸ)的基因突变导致FⅧ/FⅨ产生障碍所致。血友病A(Hemophilia A,HA)是由于FⅧ缺乏引起,血友病B(Hemophilia B,HB)是FⅨ缺乏所致。血友病的治疗目前主要是通过终身注射外源性凝血因子以弥补自身的不足,但由于凝血因子半衰期短、需要频繁静脉给药,极大地影响患者的依从性及生活质量。

OTOF基因相关听神经病致病机制及基因治疗的研究进展

听神经病(auditory neuropathy, AN)是一种由内毛细胞、听神经突触或听神经本身的功能障碍引起听力损失的疾病,占儿童永久性听力障碍的7%~10%。现有研究表明,遗传因素是听神经病的主要致病因素。目前,明确与AN相关的基因有很多,其中OTOF基因是第一个被发现且致病机制研究较为清楚的基因。OTOF基因相关AN的基因治疗研究已在动物模型中开展,并有望应用于AN的临床治疗。我们将从AN的致病机制、听力学临床表型及治疗进展等方面对OTOF基因相关AN进行文献回顾和研究展望。

遗传性耳聋基因治疗临床指南

遗传性耳聋是一种常见的遗传性疾病,新生儿的发病率为1‰~3‰。患者终身携带致病突变,导致不可逆性耳聋,至今尚无临床可用的治疗药物。在部分遗传性耳聋动物模型中,基因治疗已被证实为潜在有效的治疗方法。国内外已开展了多项遗传性耳聋基因治疗的临床试验。其中,由东南大学附属中大医院牵头,联合国内多家医院成功开展的遗传性耳聋基因治疗临床试验,取得了显著的疗效,并积累了丰富的经验。为规范遗传性耳聋基因治疗并提供临床研究指导,全国多家医院的耳科专家讨论制定了遗传性耳聋基因治疗临床指南,内容涵盖了伦理审查、遗传性耳聋的诊断和入组标准、临床前准备、药物、疗效与安全性评估标准、术后言语康复等。本指南将为耳聋基因治疗的临床诊疗提供规范的理论和技术指导。

腺相关病毒在脂代谢研究和降脂基因治疗中的应用

动脉粥样硬化性心脑血管疾病是当前全球死亡率最高的疾病,而脂代谢紊乱是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的主要病因,其既可以导致心肌梗死、脑卒中、急性胰腺炎等急性病,也可以导致慢性肾脏疾病。近年来基因治疗技术的快速发展,为脂代谢机制研究提供了有效的手段,特别是使先天性脂代谢异常患者的治愈成为可能。腺相关病毒(adeno associated virus,AAV)宿主范围广、安全性高、免疫原性低、表达长期稳定,是当前单基因遗传病基因治疗首选的递送工具。以AAV为载体的多种降脂基因治疗药物目前已经得到临床应用或正在进行临床试验。本文综述了AAV载体在脂质代谢机制研究的新进展及其在降脂基因治疗中的应用和前景。

遗传性心律失常的基因治疗进展

遗传性心律失常是因单基因或多基因突变影响心肌离子通道或心肌结构进而影响心肌电生理特征的一类疾病,是导致心律失常乃至心源性猝死的一类重要原因。目前的主要治疗方案包括通过抗心律失常类药物、除颤器植入及手术等改善症状及降低猝死风险,但均无法阻止疾病进展,且患者需要长期承受疾病相关症状、治疗相关不良反应以及潜在猝死风险威胁。基因治疗则可通过编辑突变基因等多种方式达到稳定、长期的治疗效果,但多数治疗手段仍停留于实验室探索阶段。本文将对目前遗传性心律失常的基因治疗方法及研究进展进行综述。

超声靶向微泡破坏技术在肝细胞癌基因治疗中的应用研究进展

肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一,基因治疗作为一种新型治疗手段,已经在HCC治疗中展现出巨大的潜力。近年来,超声靶向微泡破坏(UTMD)技术作为一种新型的基因递送技术,在HCC基因治疗中取得了一些重要的研究进展,从UTMD介导自杀基因、基因沉默、增加基因表达以及联合其他载体治疗等方面进行了深入研究,进而为HCC的诊断和治疗提供可靠的方法。因此,现对UTMD技术在HCC基因治疗中的应用进行综述。

ABCA4相关Stargardt病基因治疗的研究进展

Stargardt病(STGD1,OMIM#248200)是最常见的遗传性黄斑营养不良,是由ABCA4基因突变引起的常染色体隐性遗传病。该病通常在儿童晚期或成年早期发病,导致视力进行性、不可逆地损害。近年研究者在STGD1临床和分子特征以及潜在的病理生理学方面取得的重大进展,促成了许多已完成的、正在进行的和计划中的新疗法的人体临床试验。文章聚焦于STGD1的基因治疗研究进展。STGD1基因治疗的主要障碍是ABCA4基因序列过长以及ABCA4基因在光感受器细胞中的特异性转导效率不高。解决这一问题的关键是研究出具有大运载量和能高效将ABCA4基因转导进光感受器细胞的载体。目前STGD1的基因治疗策略主要包括腺相关病毒(adeno-associated viral,AAV)载体、慢病毒载体、纳米颗粒、光遗传学和反义寡核苷酸等。随着研究的深入,未来有望开发出针对STGD1的有效基因治疗方法,为患者带来新的治疗希望。该综述为临床应用和科学研究提供了宝贵的参考和思路。

腺相关病毒基因治疗在肝脏疾病中的应用及展望

腺相关病毒(AAV)载体基因治疗在多个临床试验中已被证明安全有效。近期,靶向肝脏的AAV载体治疗血友病的临床研究备受关注,为改善凝血功能障碍提供了有效策略。然而,外源基因导入可能导致肝损伤等不良反应,基因治疗的长期风险尚不明确。本文重点探讨AAV载体在血友病基因治疗的应用,总结其在多种肝脏疾病中的应用价值,并提出针对潜在风险的控制措施。

慢性疼痛基因治疗相关离子通道的研究进展

慢性疼痛严重影响病人生活质量且造成巨大经济负担,现有的治疗方式不能很好的满足病人的镇痛需求。近年来,人们对于生物基因组有了更加全面的认识,同时精准递送系统的研发为基因治疗提供了有效手段,可以靶向递送抗伤害感受性分子或阻断痛觉传导。目前,已发现多种疼痛相关靶点,不同靶点介导不同类型的疼痛,为基因治疗慢性疼痛开辟了新的思路。新兴的基因疗法应用前景广阔,但也面临巨大的挑战。本文主要总结了与慢性疼痛基因治疗相关的离子通道靶点,为进一步寻找特异性靶点提供思路。

血友病基因治疗国内外研究新进展

血友病是一种由于X染色体上凝血因子基因突变所致的遗传性出血性疾病,目前主要的治疗方法是凝血因子替代疗法。但长期频繁的注射用药往往导致患者依从性差,容易产生抑制性抗体,从而影响治疗效果。虽然现在延长半衰期的新型凝血因子药物、人源化双特异性抗体以及抗组织因子途径抑制剂单克隆抗体等用于疾病治疗,在给药方式和作用持续时间上已有很大进步,但它们仍无法治愈血友病。因此,以疾病根治为重要目标的基因治疗被设计出来,近年来受到了广泛的关注。该文介绍了血友病基因治疗的原理、基因治疗载体的选择、基因治疗预处理方案,总结了现阶段基因治疗临床应用的安全性和有效性;最后讨论基因治疗目前存在的问题以及未来发展方向。

基因治疗的双重考察

从生物学上看,基因是人之为人的关键。随着人类对基因技术的不断推进,基因治疗成为当前生命科学领域极富活力也面临巨大争议的前沿话题:在给人类带来更多疾病治愈希望的同时,它也引发了诸多伦理争论。整理了基因治疗所面临的伦理质疑,从中提炼出个人权利、社会公平、自然秩序等多个方面所受到的挑战,并一一进行回应,由此说明基因治疗的开展在原则上并不违背这些伦理价值。然而,基因编辑事件的发生,为我们敲响警钟:基因治疗的实施边界究竟应在何处?通过对基因编辑事件与“柏林病人”案件的对比分析指出:技术安全层面的考察才是基因治疗安全应用于临床应用的关键所在。

基因治疗递送系统的研究新进展:遗传性视网膜疾病治疗的曙光

遗传性视网膜疾病是多种先天性视网膜神经退行性疾病的总称,临床上以夜盲、进行性视野缩小、视力下降甚至失明为特点,具有多种遗传形式。由于其病变的根源在于基因突变,通过基因治疗,即利用外源性核苷酸替换或沉默基因缺陷细胞内的致病基因,使细胞表达正确的蛋白质,恢复细胞的功能,就有可能治愈疾病。同时,眼睛具有免疫“豁免”特性,是实现基因治疗的理想器官。为了完成遗传物质的修正,治疗性核苷酸需要进入细胞内发挥作用,携带健康基因的载体递送系统是实现这一过程的有利工具。该文重点总结了包括病毒载体和非病毒载体在内的遗传性视网膜疾病基因治疗递送系统的研究进展及面临的问题。

基于病毒载体的神经病理性疼痛靶向基因治疗

神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛,严重影响病人的生理和心理健康。但目前的治疗效果往往并不理想。基因治疗是一种新兴的治疗策略,在诸多研究中已经证实病毒载体介导的基因治疗能够缓解NP。因此,本文根据NP的病理生理机制作为理论依据,讨论了基于病毒载体缓解NP的基因治疗,并对不同靶点的基因治疗进行归纳。对未来NP的研究方向提供了有益的参考和治疗思路。

基因治疗在遗传代谢性肝病中的应用进展

遗传代谢性肝病(IMLD)是由于基因缺陷而导致肝脏代谢异常的一大类疾病,其病因复杂多样,临床表现差异大,以黄疸、肝脏肿大、肝酶增高和低血糖为主要表现,多数在婴幼儿和儿童期发病。目前对于IMLD较为有效的治疗方法是进行活体肝移植和肝再生疗法,但供体肝脏稀缺、手术风险高、免疫排斥反应等风险导致其临床应用存在较大限制。基因治疗是指通过导入外源正常基因或修饰细胞内源突变基因来治疗疾病的一种生物医学手段。随着科技与医疗上的发展与进步,日益成熟的基因治疗手段被认为是除肝移植外的一种更高效、更安全地彻底治愈IMLD的方法。本文将重点对IMLD基因治疗的进展和现状进行论述。