三维以上定量构效关系

三维以上的定量构效关系均以化合物的3D结构为基础,只是在计算中不断增加处理的自由度。4D-QSAR以每个配体的构象总体(conformational ensemble),配体的定位(alignment)和配体的不同质子化状态(protonation states)作为第四维,5D-QSAR的第五维为受体对配体的诱导契合(in-duced-fit),而6D-QSAR则再增加一个自由度,即考虑不同的溶剂合模型(solvation model)。本文对三维以上的定量构效关系做简要的介绍。

基于氨基酸描述符对血管紧张素转化酶抑制五肽定量构效关系分析

本研究收集近些年报道的血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制五肽的氨基酸序列及抑制活性(半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50))),建立ACE抑制五肽肽库,并将其氨基酸残基用Z-scales、VHSE和SVHEHS氨基酸描述符分别进行表述,以氨基酸残基的疏水性、立体性以及电性参数作为自变量,ACE抑制五肽的lg IC_(50)作为因变量,利用Matlab软件用偏最小二乘法建立ACE抑制肽定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,结果发现基于Z-scales描述符构建的ACE抑制五肽QSAR模型R2为0.6411,Q^(2)为0.5369,模型预测五肽Gln-Arg-Pro-Asn-Met具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0517μmol/L,实测IC_(50)为(0.0400±0.0083)μmol/L,预测值与实测值误差为0.0117μmol/L;基于VHSE描述符构建的QSAR模型R2为0.7636,Q^(2)为0.5081,模型预测五肽Leu-Arg-Ala-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测IC_(50)为0.0438μmol/L,实测值为(0.0273±0.0053)μmol/L,误差为0.0165μmol/L;基于SVHEHS描述符构建的QSAR模型R2为0.8405,Q^(2)为0.4005μmol/L,模型预测五肽Tyr-Phe-Pro-Phe-Gln具有较高的ACE抑制活性,预测值为0.0055μmol/L,实测值为(0.0312±0.0042)μmol/L,误差为0.0257μmol/L。3种建模方法对比发现,基于SVHEHS描述符构建的模型拟合能力最强,但是其预测能力较弱,而Z-scales和VHSE描述符所建模型能很好地对五肽进行QSAR分析,通过模型分析发现ACE抑制肽活性与其氨基酸的疏水特征呈负相关,与立体特征呈正相关。将3种ACE抑制肽与ACE蛋白(2X8J)进行分子对接,结果表明3种ACE抑制肽均可与ACE蛋白进行结合。本研究可为开发ACE抑制肽药物提供新手段,为开发和利用食源性ACE抑制肽提供理论基础。

植物精油成分气相色谱保留指数的全息定量构效关系

气相色谱保留指数(RI)是色谱分析中的重要参数,但通过实验获取RI值的过程较为繁琐,需要建立一种简便、高效、准确的模型来预测RI值。本文搜集了60种植物精油成分的RI实验值,构建了精油成分化合物的结构性质与RI值之间的全息定量构效关系(HQSAR)模型。当碎片大小(fragment size)、碎片特征(fragment distinction)和全息长度(hologram length)模型参数分别设置为“1~4”、“C,Ch”和199时,可以建立最优HQSAR模型。利用外部测试集验证和留一交叉验证对模型进行检验,经外部测试集验证的预测均方根误差(RMSEP)、预测决定系数(Q_(F3)^(2))、一致性相关系数(CCC)和平均相对误差(MRE)分别为40.45、0.984、0.968和2.20%;经留一交叉验证的交叉验证均方根误差(RMSECV)和MRE分别为72.56和4.17%。此外,HQSAR模型的分子贡献图表明,芳香族化合物的烷基链在连接了羟基基团后,其RI值会增大;脂肪族化合物中存在的长链烷基也会导致RI值增大。研究结果表明,所建立的HQSAR模型能够用于预测植物精油成分的RI值,并为其他精油成分RI值的预测提供可靠依据。

吲哚芳砜类化合物定量构效关系研究

从文献中选取76种具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性的吲哚芳砜类化合物,采用分子结构描述符对其进行结构表征。通过逐步回归分析法,从28个结构参数中筛选出10个参数作为回归方程的最终变量,构建了吲哚芳砜类化合物的分子结构与抗HIV活性之间的定量关系模型。所建模型的复相关系数R为0.904 9,表明该模型的拟合效果较好,可以反映吲哚芳砜类化合物分子结构与生物活性之间的相关关系。留一法(LOO)交互检验结果表明,R为0.856 7,标准偏差(Std)为0.445 5,说明所建模型具有较好的稳定性和可靠性,可以用于预测吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性。

陕西茯茶抗氧化成分的提取及其定量构效关系(QSAR)研究

以陕西茯砖黑毛茶为原料,基于溶剂萃取法的单因素实验对有效成分进行提取,通过正交实验测定陕西茯茶提取物对DPPH和ABTS+自由基的清除率来反映其有效成分的抗氧化能力。研究结果表明利用乙醇-水溶液萃取法获得的提取物具有较强的抗氧化成分,抗氧化成分提取的最佳条件为:40%的乙醇溶液,提取温度45℃、提取时间45 min、料液比为1∶60。研究发现该有效成分对DPPH的清除率高达85%,高于对ABTS+自由基的清除率(约67%)。对茯茶素分子的化学物理属性与抗氧化的关联性进行了定量构效关系的研究,揭示出含有酚羟基的茯茶素分子的抗氧化性与分子中氢键给体的数量存在线性关系。总之,本文对陕西茯茶中多酚的提取工艺以及抗氧化性能的定量构效关系(QSAR)的研究可以为陕西茯茶抗氧化产品的开发提供理论依据。

三维定量构效关系研究进展

三维定量构效关系 ( 3D -QSAR)研究是QSAR发展的前沿。笔者在对 3D -QSAR作简要介绍的基础上 ,通过归纳分析其与传统QSAR的区别 ,论述了 3D -QSAR在方法学和应用方面的最新进展 。

咪唑啉衍生物缓蚀剂的定量构效关系及分子设计

采用量子化学密度泛函理论(DFT)及线性回归分析方法,对十一烷基咪唑啉衍生物缓蚀剂抗H2S、CO2腐蚀性能进行了定量构效关系(QSAR)研究.通过回归分析,筛选出了影响缓蚀剂缓蚀性能的主要因素,建立了QSAR模型,并使用留一法交叉验证对模型的稳定性及预测能力进行了分析.结果表明,电子转移参数△N、咪唑环上非氢原子静电荷之和ΣQring及分子极化率α对咪唑啉类缓蚀剂的缓蚀性能有很大的贡献,所得模型的拟合相关系数(R2)和交叉验证相关系数(q2)分别为0.924和0.917,模型对此类缓蚀剂抗H2S、CO2腐蚀性能具有较好的预测效果.应用QSAR研究结果进行了分子设计,在理论上提出了一些具有较高抗H2S、CO2腐蚀性能的新型咪唑啉衍生物,为实验工作者合成新型缓蚀剂提供理论参考.

抗癌性吲哚喹唑啉衍生物的定量构效关系

用量子化学密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM+)及回归分析方法，对一系列抗癌性吲哚喹唑啉衍生物进行了定量构效关系(QSAR)的研究．通过回归分析，筛选了影响抗癌活性的主要因素，建立了定量构效关系方程．结果表明，化合物的最低未占据分子轨道(LUMO)与最高占据分子轨道(HOMO)之间的能量差(Δ_(εL-H))、分子的疏水性(IgP)以及环 D 上的总电荷(∑Q_D)和环 D 上 R_1 取代基的第一个原子的净电荷(Q_(FR1))是影响化合物抗癌活性的主要因素．所得模型对化合物抗癌活性有较好的预测效果．同时，与Δε_(L-H)密切相关的 LUMO 轨道能量及共轭平面面积对药物的 DNA-结合及其活性起着十分重要的作用，可通过选取具有较强的拉电子性质同时又能与本系列化合物的骨架形成更大共轭体系的取代基 R_1,设计抗癌活性较高的化合物．

一组新氨基酸描述子用于肽定量构效关系研究

用主成分分析从20种天然氨基酸0D～3D结构信息中收集到的共1369个描述子变量得到了一组新氨基酸描述子(SZOTT),将其用于血管紧张素转化酶抑制剂和苦味二肽结构表征并以偏最小二乘法建立定量构效关系模型,得复相关系数RCU2分别为0.894和0.908,留一法交互检验的复相关系数RCV2分别为0.828和0.736,估计均方根误差RMS分别为0.331和0.195.研究结果表明,SZOTT描述子含信息量大,操作简便,结构表达能力强,有望在多肽定量构效关系研究中得到进一步推广.

分子距边矢量研究链烃与醛酮的定量构效关系

按碳原子及键合特性分类定义并计算了链烃包括烷、烯、炔、双烯、烯炔烃的分子距离 边数矢量(MDE),将153个链烃的MDE矢量与相应的沸点相关联,得到了良好的线性模型.复相关系数R=0.9976,均方根误差RMS=4.69K.同时还进行了随机检验和交互检验,其复相关系数和均方根误差分别为R=0.9975、RMS=4.72K和R=0.9972、RMS=5.13K.结果表明模型具有良好的稳定性和预测能力.进一步对杂原子用染色因子进行标识,提出了一种适用于含杂原子体系分子结构描述的MDE矢量,并以72种脂肪醛和脂肪酮的沸点为例,进行了定量结构 性质关系 (QSPR)研究,同样得到了满意的结果:分子定量建模、随机抽样建模和定量预测的复相关系数及均方根误差分别为R=0.9989、0.9990、0.9980及RMS=3.93K、4.12K、5.52K.表明MDE矢量与链烃及醛酮的沸点均具有良好的相关性,肯定了该矢量的合理性和有效性,可望在定量结构 性质/活性 (QSPR/QSAR)研究中获得广泛应用.

五味子素类抑制HIV活性的三维定量构效关系研究

建立了五味子活性成分木脂素类和联苯类化合物抑制HIV活性的三维定量构效方程 .采用联苯环原子和苯环质心两种叠合方式 ,并区分联苯化合物的不同构型 ,共建立了四类CoMSIA模型 ,其中训练集中联苯类为S构型并叠合联苯环原子建立的CoMSIA模型相关性最好 ,交叉验证相关系数q2 为 0 .71,非交叉验证相关系数r2 =0 .99,标准偏差SE =0 0 5 1,F =10 0 0 6 .CoMSIA方法采用Gaussian函数计算场能 ,并在CoMFA方法的立体和静电场基础上加入疏水场 ,PLS分析结果更为准确 .该模型三维等势图证实了某些结构和活性规律 ,如联苯基共面性越好 ,活性越高 ,同时给出了苯环上取代基的体积、电性和疏水性要求 。

松节油基萜类蚂蚁驱避剂的驱避活性与定量构效关系研究

以松节油中的主要组分α-蒎烯和β-蒎烯为原料,合成17个具有六元环的萜类蚂蚁驱避剂。采用荞麦种子浸液选择性生测法测定了它们对小黄家蚁的驱避效果。结果表明,这些化合物都具有一定的驱避活性,其中8-羟基别二氢葛缕醇丙酸酯(4)、诺卜甲基醚(9)、乙酸诺卜酯(13)和内型1-异莰烷基-3-己醇乙酸酯(17)表现出良好的驱避活性。使用量子化学计算软件Gaussian 03W对这些化合物进行几何优化,并计算出驱避剂分子的最低能量,再通过半经验量子力学程序Ampac 8.16进行格式转变后导入程序Codessa 2.7.10,继而计算结构描述符,并通过启发式方法对这些驱蚁剂的定量构效关系进行计算,得到了对应于驱避率对数值(lgB)和R2值为0.926 5的最佳定量构效关系计算模型。该模型显示,对这些萜类驱蚁剂活性具有较大影响的4个结构描述符分别是分数原子正电荷加权部分表面积、碳原子的最小亲核反应指数、次高占用分子轨道能量、氧原子的最大单电子反应指数。

莲心碱衍生物的合成及其抗心律失常作用的定量构效关系研究

目的 研究莲心碱衍生物抗心律失常作用的定量构效关系 (QSAR)。方法 以莲心碱为先导化合物 ,在其分子两端的酚羟基进行酰化、醚化合成了 6种莲心碱衍生物 ;通过乌头碱诱发的大鼠心律失常模型考察这些衍生物的抗心律失常作用 ,并用logit法计算ED50 ;采用Hansch方程对实验结果进行数学处理 ,拟合QSAR方程。结果 莲心碱衍生物的结构经红外、质谱及氢谱得以证实 ;所得QSAR方程为log1/ED50 =2 .16 2 9+0 .0 6 6 93Σπ(n =7,r =0 .894 6 ,s=0 .0 14 96 )。

计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法

多维定量构效关系(MD QSAR)在计算机辅助药物设计中得到了广泛而成功的应用,结合本研究组的工作,本文系统综述了建立各种MD QSAR模型的方法和策略,对近年来有关的MD QSAR应用研究进展进行了回顾,并对其在新世纪药物设计中应用前景做了展望。

2-(4-取代-苯基)-3-异噻唑啉酮抗菌活性的定量构效关系研究

用密度泛函理论和逐步回归分析方法对22种新合成的2-(4-取代-苯基)-3-异噻唑啉酮化合物进行了结构与抗菌活性研究.通过对平衡几何构型、前线轨道组成和Mulliken电荷分布的分析得出:S(1),N(2)原子是该类化合物的主要活性部位,且5位氯取代的化合物抗菌活性较好.通过回归分析,筛选了影响抗菌活性的主要因素,建立了定量构效关系方程.结果表明,硫原子的亲核前线电子密度、3D-Balaban指数、S(1)—N(2)Wiberg键级和Schultz分子价拓扑指数是影响异噻唑啉酮类化合物抗大肠杆菌活性的主要因素,所得模型对化合物抗菌活性有较好的预报能力.

紫杉醇衍生物的三维定量构效关系研究

利用比较分子力场分析 (Co MFA)方法对 98个紫杉醇衍生物的三维定量构效关系 (3D-QSAR)进行了分析 ,发现影响其活性的立体能与静电能之比为 61 .6/38.4 .进一步分析表明 ,C-1 3侧链基团的改变对其活性影响较大 ,尤其是 2 -OH对保持活性是至关重要的 ;而母环其它位置取代基的改变对活性影响较小 .该模型交叉验证 r2cv=0 .71 4 ,非交叉验证 r2 =0 .90 1 ;以此模型对验证组 1 0个化合物活性进行预测 ,r2pred=0 .81 2 ,表明模型具有很好的预测能力 。

取代苯胺、苯酚对鲤鱼毒性的定量构效关系

测定了 1 6种取代苯胺、苯酚化合物对鲤鱼 96h的急性毒性 ,观察了中毒症状 .根据受体学说 ,进行定量构效关系 (QSAR)研究 ,建立了QSAR方程 .结果表明 ,分配过程及有机物分子与细胞内分子间的电子相互作用是影响这两类化合物生物毒性的主要因素 .

取代喹啉类化合物抗菌活性的定量构效关系及分子设计

采用密度泛函理论(DFT)和逐步回归分析法对15种新合成的取代喹啉类化合物进行了定量构效关系(QSAR)研究.在B3LYP/6-31G(d,p)水平上计算了取代喹啉的量子化学参数,通过逐步多元回归分析筛选出影响抗菌活性的主要因素,建立了定量构效关系方程,并用留一法交叉分析了模型的稳定性及预测能力.结果表明,C5的亲核电子密度fCN5及C9—N1的键级BC9—N1是影响喹啉类化合物抗金黄色葡萄球菌活性的主要因素,所得模型对该类化合物抗菌活性有较好的预测效果.同时基于QSAR研究结果设计了4个活性较高的新喹啉衍生物.

多氯酚定量构效关系人工神经网络信息流分析

针对目前有机污染物定量构效关系(QSAR)人工神经网络(ANN)模型构建中存在的问题,在多氯酚QSAR-ANN模型数据研究基础上,提出了人工神经网络信息流分析方法.通过比较多氯酚定量构效关系人工神经网络模型中的连接权值与阈值,绘制人工神经网络模型信息流流向分布图,可直观地显示网络内部信息的传播途径,找出影响输出层信息的隐含层的主要节点,进而由隐含层主要节点确定输入层主要节点,达到对人工神经网络模型输入节点的筛选.

皂甙的三维定量构效关系研究

针对目标分子柔性大的特点,在比较分子场分析(CoMFA)方法中采用交叉验证相关系数平方R^2引导的构象选择法.对12个皂甙分子的生物活性进行了三维定量构效关系研究.探讨了几种探针对构效关系结果的影响,并选择了一种较合理的“复合”探针方案.应用该复合探针构建CoMFA模型,发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为40％和4O％,其它能量项的贡献为20％.该模型交叉验证的相关系数平方R^2为0.653,非交叉验证的R^2为0.991,方差比F(4,7)值130.195(即置信度99％以上),活性预计的标准偏差与极差比(s/Δγ)为4.2％,表明模型具有较好的预测能力.根据该模型,预计在指定位置添加位阻较大的基团活性值提高将会比较明显.