桑枝总生物碱片改善2型糖尿病小鼠炎症反应的作用研究

目的研究桑枝总生物碱片对2型糖尿病(T2DM)小鼠炎症反应的影响,为临床提供参考。方法选取无特定病原体动物(SPF)级别C57BL/6J小鼠36只作为实验动物,编号后随机将小鼠分为6组,每组6只,对照组小鼠行常规正常喂养,其余5组小鼠采用高脂饮食和腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立T2DM的小鼠模型,其中模型组未行特殊干预,另4组分别为桑枝总生物碱低剂量组(6只,100 mg/kg)、桑枝总生物碱中剂量组(6只,200 mg/kg)、桑枝总生物碱高剂量组(6只,400 mg/kg)及二甲双胍组(6只,100 mg/kg)。比较各组小鼠体质量、空腹血糖(FBG)、血脂四项水平[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]与血清炎症因子[干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平。结果干预后,对照组、模型组及桑枝总生物碱低剂量组小鼠体质量均高于干预前,模型组、桑枝总生物碱低剂量组、中剂量组、高剂量组及二甲双胍组小鼠体质量均高于对照组,桑枝总生物碱低剂量组、中剂量组、高剂量组与二甲双胍组小鼠体质量均低于模型组(均P<0.05)。干预后,模型组、桑枝总生物碱低剂量组、中剂量组、高剂量组及二甲双胍组小鼠FBG水平均高于对照组,桑枝总生物碱高剂量组、二甲双胍组小鼠FBG水平均低于模型组(均P<0.05)。干预后,模型组、桑枝总生物碱低剂量组、中剂量组、高剂量组及二甲双胍组小鼠TG、TC、HDL-C、LDL-C水平均高于对照组,桑枝总生物碱中剂量组、高剂量组与二甲双胍组小鼠TG、TC、HDL-C、LDL-C水平均低于模型组(均P<0.05)。干预后,模型组、桑枝总生物碱低剂量组、中剂量组、高剂量组及二甲双胍组小鼠IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均高于对照组,桑枝总生物碱中剂量组、高剂量组及二甲双胍组小鼠IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于模型组(均P<0.05)。结论桑枝总生物碱片能够降低T2DM小鼠的体质量、FBG、血脂四项水平与炎症因子水平。

桑枝总生物碱片联合西药治疗糖尿病合并冠心病的效果

目的探讨桑枝总生物碱片联合西药治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并冠心病(coronary heart disease,CHD)患者的效果及对患者糖脂代谢和炎性因子水平的影响。方法选取收治的T2DM合并CHD患者118例作为研究对象,用随机数字表法分为观察组和对照组,每组59例。对照组予以常规西药治疗,观察组在对照组治疗的基础上联合桑枝总生物碱片治疗,2组均连续治疗8周。比较治疗前后2组的糖脂代谢[空腹血糖(fasting blood-glucose,FPG)、稳态模型评估胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment of insulinβ-cell function index,HOMA-β)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)]的水平、炎性因子[血浆脂蛋白磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)]的水平,观察2组不良反应的发生情况。结果治疗后,观察组的FPG、HbA1c水平均低于对照组,HOMA-β水平高于对照组(P<0.05);观察组的TC、LDL-C水平均低于对照组,HDL-C水平高于对照组(P<0.05);观察组血浆Lp-PLA2、hs-CRP、Hcy水平均低于对照组(P<0.05)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论桑枝总生物碱片联合西药治疗T2DM合并CHD患者疗效显著,可有效改善糖脂代谢紊乱,降低炎性因子水平。

桑枝总生物碱片对肥胖小鼠的保护作用及对肠道菌群的影响

目的探讨桑枝总生物碱片(SZ-A)对肥胖小鼠的保护作用及对肠道菌群的影响。方法选择雄性无特定病原体(SPF)级C57BL/6小鼠,通过12周高糖高脂饮食喂养诱导肥胖小鼠模型,将成模小鼠随机分为模型组(M组)、阳性对照组(PC组)、SZ-A低剂量组(SZ-L组)、SZ-A中剂量组(SZ-M组)、SZ-A高剂量组(SZ-H组),每组10只,另设10只正常小鼠为空白组(N组)。PC组予辛伐他汀混悬液(2.6 mg/kg)灌胃,SZ-L组、SZ-M组、SZ-H组分别以20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg的SZ-A剂量灌胃,N组及M组予等体积蒸馏水灌胃,每天灌胃1次,连续12周。比较各组小鼠的Lee′s指数、体质量、生化指标水平、腹股沟白色脂肪组织(iWAT)病理变化、肠道菌群α及β多样性、肠道菌群相对丰度。结果各组Lee′s指数、体质量、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。N组脂肪细胞排列紧密,同视野下脂肪细胞数量多,体积小。M组脂肪细胞体积明显增大。与M组比较,PC组及SZ-L组脂肪细胞体积稍有减小。SZ-M组及SZ-H组脂肪细胞数量明显增多且细胞体积明显减小,更趋向于N组。SZ-H组Ace指数较M组、PC组及SZ-L组显著升高(P<0.05),Chao指数较PC组及SZ-L组显著升高(P<0.05),Shannon指数较M组、PC组、SZ-L组及SZ-M组显著升高(P<0.05),各组Coverage指数均趋近于1。PCoA分析结果显示,N组、M组、PC组、SZ-L组、SZ-M组、SZ-H组分离度较好,N组与M组水平直线距离较远,且SZ-L组、SZ-M组、SZ-H组菌群结构逐渐趋向于N组。NMDS分析结果显示,Stress值=0.131。在门水平上,与M组比较,SZ-H组厚壁菌门(Firmicutes)及髌骨菌门(Patescibacteria)相对丰度显著降低(P<0.05),拟杆菌门(Bacteroidota)相对丰度显著升高(P<0.05)。在属水平上,与M组比较,SZ-H组鼠杆菌科的未定属(norank_f_Muribaculaceae)相对丰度显著升高(P<0.05),毛螺菌科的未定属(unclassified_f_Lachnospiraceae)、梭菌目的未定属(norank_f_norank_o_Clostridia_UCG-014)及脱硫弧菌属(Desulfovibrio)相对丰度显著降低(P<0.05)。结论SZ-A可部分抵抗高糖高脂饮食诱导的肥胖小鼠体质量增加及脂肪组织扩张,改善脂质代谢,提高菌群物种多样性及部分物种相对丰度。

桑枝总生物碱治疗痰浊瘀阻型糖尿病肾病的临床疗效观察

目的:观察桑枝总生物碱治疗痰浊瘀阻型糖尿病肾病的临床疗效。方法:对2022年1月-2022年12月安徽中医药大学第一附属医院及淮北市中医院、安庆石化医院等多家医院门诊收治的90例痰浊瘀阻型糖尿病肾病患者的病例资料进行回顾性分析,随机分为治疗组和对照组,对比临床疗效、中医证候评分改善及相关血液指标改善情况等。结果经过治疗后,治疗组中医临床疗效明显优于对照组,两组在中医证候评分、肾功能相关指标、血糖血脂相关指标指标等方面均有着明显改善,治疗组各方面指标的改善程度上明显高于对照组。结论桑枝总生物碱治疗痰浊瘀阻型糖尿病肾病临床疗效显著,对于中医证候评分、肾功能相关指标、血糖血脂相关指标均有着明显的改善效果,同时还可以缓解临床症状,提高患者生活质量。

桑枝总生物碱片联合达格列净在HbA1c≥9%的 T2DM患者中的应用研究

目的:探讨桑枝总生物碱片联合达格列净在糖化血红蛋白(HbA1c)≥9%的2型糖尿病(T2DM)患者中的应用效果。方法:选取2021年10月—2022年10月本院收治的80例T2DM患者,随机分为A组与B组,各40例。A组予以达格列净治疗,B组予以桑枝总生物碱片联合达格列净治疗。比较治疗前后血糖和血脂水平、胰岛细胞功能、蒙特利尔认知功能评估量表(MoCA)评分,以及治疗期间低血糖发生情况。结果:治疗后,B组血糖和血脂水平均低于A组,胰岛细胞功能指标优于A组,MoCA总分高于A组(P<0.05);治疗期间,两组低血糖发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:桑枝总生物碱片联合达格列净治疗应用于HbA1c≥9%的T2DM患者中,可以改善糖脂代谢水平,增强胰岛细胞功能和认知功能,且安全性好。

桑枝总生物碱提取物中离子交换树脂残留物的顶空毛细管GC法测定

建立了顶空毛细管气相色谱法测定桑枝总生物碱提取物中的7种离子交换树脂残留物。采用DB-624弹性石英毛细管色谱柱,测定正已烷、苯、甲基环已烷、甲苯和二乙烯苯,用DB-WAX色谱柱测定二甲苯和苯乙烯,载气为氮气,FID检测器,程序升温,照标准加入法测定。7种溶剂分离良好,苯在0.2～10μg、其它6种溶剂均在2～100μg范围内线性关系良好。回收率为96.6%～101.7%,RSD均小于10%。

桑枝总生物碱与阿卡波糖在痰浊瘀阻型餐后高血糖患者中的临床疗效比较

目的:比较桑枝总生物碱(SZ-A)和阿卡波糖(AC)在痰浊瘀阻型餐后高血糖患者中的临床效果及中医证候改善差异性。方法:将90例痰浊瘀阻型2型糖尿病患者。患者被随机分为对照组(接受AC治疗)和治疗组(接受SZ-A治疗),对照组30例,治疗组60例。研究期为12周,期间定期对患者进行随访,并观察药物的临床指标。结果:治疗后,治疗组的中医临床疗效为75%,显著优于对照组的40%。在血液指标方面,两组患者治疗后的血糖、胰岛素、胆固醇等指标均有明显改善。尤其在甘油三酯(TG)的改善程度上,SZ-A组明显优于AC组。此外,两组患者的体重指数(BMI)在治疗后都有所下降。结论:SZ-A和AC在降低痰浊瘀阻型餐后高血糖患者的血糖水平上具有同等效果,但SZ-A在改善中医证候积分、临床疗效、降低总胆固醇、炎症反应、以及减少胃肠道不良反应方面更优于AC。

桑枝总生物碱联合胰岛素泵对老年2型糖尿病患者血糖波动的影响

目的观察桑枝总生物碱(SZ-A)联合胰岛素泵对老年2型糖尿病患者血糖波动的影响。方法老年2型糖尿病患者60例,随机分为对照组和试验组各30例,对照组给予胰岛素泵注射赖脯胰岛素,试验组在对照组基础上给予桑枝总生物碱(0.05 g/次,每日3次,随餐服用),研究期间使用连续动态血糖监测系统(CGMS)连续监测血糖,比较两组入院次日及治疗1 w后的血糖平均水平(MBG)、血糖标准差(SDBG)、变异系数(CV)、平均血糖波动幅度(MAGE)、葡萄糖目标范围内时间(TIR)、葡萄糖管理指标(GMI);观察治疗过程中发生的疗效和不良反应情况。结果试验组住院时间、血糖达标时间、初次达标时胰岛素用量、停泵前胰岛素用量、总波动次数均短于/少于对照组(均P<0.05)。治疗1 w后,两组MBG、SDBG、CV、MAGE、GMI、日波动次数均较治疗前明显下降,且试验组明显低于对照组(均P<0.05);两组TIR较治疗前明显上升,且试验组明显高于对照组(P<0.05)。试验组高血糖事件、低血糖事件发生次数明显低于对照组(均P<0.05)。两组胃肠道不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论桑枝总生物碱联合胰岛素泵治疗老年T2DM患者,可明显改善血糖,有效降低血糖波动,减少胰岛素用量,缩短住院时间,且具有一定安全性。

桑枝总生物碱联合高压氧治疗对老年2型糖尿病患者HOMA-IR及HOMA-β等指标的改善作用

目的探讨桑枝总生物碱联合高压氧治疗对改善老年2型糖尿病患者稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)等指标的作用。方法选择老年糖尿病患者为治疗对象,根据患者主观参与意愿分为对照组、高压氧组、生物碱组和联合组。对照组行常规治疗。高压氧组在对照组基础上增加高压氧治疗。生物碱组在对照组基础上口服桑枝总生物碱片治疗。联合组在对照组基础上联合高压氧疗法和桑枝总生物碱片治疗。治疗后,从患者血糖、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、C-肽(C-P)、不良反应发生率、治疗效果等方面进行比较。结果联合组空腹血糖(FBG)显著低于对照组、高压氧组和生物碱组(P<0.05)。生物碱组和联合组餐后2 h血糖(2 h BG)显著低于对照组和高压氧组(P<0.05)。生物碱组HOMA-IR低于对照组和高压氧组,联合组HOMA-IR低于对照组、高压氧组和生物碱组,差异均有统计学意义(P<0.05)。生物碱组HOMA-β、C-P高于对照组和高压氧组,联合组HOMA-β、C-P高于对照组、高压氧组和生物碱组,差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。4组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论桑枝总生物碱联合高压氧治疗可有效改善老年2型糖尿病患者HOMA-IR及HOMA-β等指标,提高治疗效果。

桑枝总生物碱治疗糖尿病的研究进展

“桑枝总生物碱片”是我国原创降血糖天然药物,于2020年3月获批上市,是目前糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。我国拥有完全自主知识产权,并且掌握该品种的关键核心技术,先后获中国发明专利以及美国和日本PCT专利授权。“桑枝总生物碱及其制剂”从立项到上市历经21年,体现了“传承精华,守正创新”的中医药发展理念。桑枝生物总生物碱是以种桑养蚕过程中的废弃物“桑枝”为药材,经提取、分离、纯化而得。在非临床研究中,采用了多种现代药理学和药学研究方法,挖掘出桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确、质量可控和降血糖作用显著等特点。明确了其对α葡萄糖苷酶具有极强的抑制活性,且靶点更为精准作用于双糖酶。由北京协和医院牵头完成的多中心临床试验,采用了国际公认的“糖化血红蛋白”金指标,无论单独使用还是用于二甲双胍控制不佳的联合治疗,均具有良好的降糖化血红蛋白效果,且不良反应显著低于对照药物阿卡波糖。此外,单药及联合用药可更及时地改善2型糖尿病患者的餐后1 h血糖,还显示出良好的降低体重、调节糖脂代谢等多种综合获益,突显了天然药物独特的多重药理作用优势。因此,后续采用了多种现代药理学手段,通过系统性药理学的基础研究,广泛地挖掘桑枝总生物碱的多重药理作用特点与潜在机制。从糖耐量异常、心血管受益、糖脂代谢、肠道菌群、糖尿病并发症等多个层面,深入阐明桑枝总生物碱抗糖尿病作用的物质基础与作用机理。基于现有研究结果推测,桑枝总生物碱片可能直接或间接通过调节营养物质的停留和吸收时间,影响肠道菌群微生态及其代谢产物的变化,进而影响脑-肠-胰岛轴降糖激素的分泌,达到调节脂质吸收和代谢及全身炎症状态等作用;另外,药代动力学研究表明,桑枝总生物碱的主要组分在体内的吸收和多个组织的分布情况,也奠定了其在机体发挥多重药理作用的物质理论基础,最终达到其综合抗糖尿病作用及全身获益。除了对血糖稳态的维持以外,桑枝总生物碱很可能对代谢综合征、糖尿病微血管及大血管并发症等适应症均具有良好调节作用。桑枝总生物碱片的研究立足中医药,聚焦现代天然药物,桑枝变废为宝,探索绿色循环的中国原创新药发展路径,充分发挥天然药物对复杂疾病治疗的临床优势,具有重要示范引领作用和重大社会效益。因此,前期的研究成果“桑枝总生物碱对糖尿病患者具有降糖化血红蛋白疗效并正式应用于临床”入选了中国2020年度重要医学进展。后续,我们的团队也将继往开来,围绕机制探索及挖掘新适应症等开展研究工作,为促进我国自主知识产权创新中药的上市后再评价及其临床应用,提供更切实的非临床实验数据支持和理论依据。

创新降糖中药桑枝总生物碱调节肠-胰岛轴作用及机制初探

目的桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于中药桑枝的有效组分,由一组具有较强α葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱组成。本研究将着眼肠-胰岛轴,深入挖掘创新中药SZ-A更广泛的药理作用及调节机制,为促进我国自主知识产权创新中药上市后再评价及其临床应用,提供更切实的实验数据支持。方法在整体动物、组织细胞及分子水平,考察SZ-A对肠道菌群微生态、肠道激素GLP-1和胰岛素分泌功能的影响及机制探索。结果2型糖尿病KKAy小鼠中,SZ-A长期给药可调节粪便中菌群多样性及组成比例,提高有益菌群/有害菌群的比例,其中,拟杆菌科(Bacteroides)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)等可促进短链脂肪酸生成的菌种显著增加,理研菌科(Rikenellaceae)和脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)等有害菌种显著降低;另外,单次口服SZ-A还可促进正常小鼠及KKAy小鼠糖刺激后10 min的GLP-1分泌增加50%;在人肠道L细胞NCIH716中,SZ-A 5 mg·L-1可改善糖脂毒性下的GLP-1分泌功能,该作用与其上调GLP-1合成相关基因proglucagon及GLP-1的表达有关。高血糖钳夹显示,SZ-A可恢复KKAy小鼠的胰岛素一相分泌,且SZ-A可显著增强胰岛NIT-1细胞中糖刺激的胰岛素分泌。结论SZ-A可通过调节肠道微生态,促进肠-胰轴中GLP-1分泌,且可间接或直接地调节胰岛素分泌,达到其抗糖尿病作用,但确切作用靶点及调控机制仍需进一步研究探讨。

桑枝总生物碱片的守正创新之路

我国原创降血糖天然药物“桑枝总生物碱片”于2020年3月获批上市,是十几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。在其研发过程中,根据中药传统理论,并结合现代药理学研究技术方法,确定了桑枝中的降血糖作用有效组分。在临床前药理学过程中,采用了多种现代药理学研究方法,挖掘出桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确和降血糖作用显著等特点;在临床研究中发现其广泛的糖尿病治疗综合获益远超单纯的糖苷酶抑制剂,可能具有天然药物独特的多重药理作用优势。因此,后续采用了多种现代药理学手段,广泛地挖掘桑枝总生物碱的多重药理作用特点与潜在机制。本文将就围绕其研发历程及后续机制探索工作,浅谈利用现代药理学研究理念,从天然药物宝库中获取有效活性成分和新药研究中需要突破的技术瓶颈和理念创新,以期为我国创新中药的创制工作提供研究实例经验参考。

桑枝总生物碱与西格列汀联合治疗2型糖尿病的临床疗效及药动学分析

目的分析桑枝总生物碱与西格列汀联合治疗2型糖尿病的临床疗效及药动学。方法选取2019年3月—2021年9月于吉水县中医医院接受治疗的2型糖尿病患者70例,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各35例。对照组患者予以西格列汀治疗,观察组在对照组基础上予以桑枝总生物碱片治疗,2组患者均经治疗3个月后进行疗效判定及相关指标检测。比较2组临床疗效、血糖指标[糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、胰岛素β细胞功能指数(HOMA-β)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)]、炎性因子水平[白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)、IL-18]、不良反应发生率、药动学。结果治疗3个月后,观察组总有效率(94.29%)高于对照组(77.14%)(χ^(2)=4.200,P=0.040)。与治疗前相比,2组治疗3个月后HbA_(1c)、FPG降低,HOMA-β升高(P<0.01),且观察组降低/升高幅度大于对照组(P<0.01)。与治疗前相比,2组治疗3个月后血清TC、LDL-C、TG水平降低(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01)。与治疗前相比,2组治疗3个月后血清IL-6、CRP、IL-18水平降低(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01)。观察组不良反应总发生率(14.29%)与对照组(8.57%)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与西格列汀比较,桑枝总生物碱的峰值时间(t_(max))、t_(1/2)更短,峰值浓度(C_(max))、曲线下面积(AUC)更大。结论桑枝总生物碱与西格列汀联用治疗2型糖尿病的效果确切,能够较好地起到降糖的效果,改善机体血脂代谢,减轻炎性反应,且药物起效快,具有较高的安全性。

桑枝总生物碱片联合德谷门冬双胰岛素治疗2型糖尿病的疗效观察

目的探讨桑枝总生物碱片联合德谷门冬双胰岛素注射液治疗2型糖尿病的临床疗效。方法纳入2021年1月—2022年12月兴安盟人民医院108例2型糖尿病患者,以随机数表法分为对照组和治疗组,每组54例。对照组患者皮下注射德谷门冬双胰岛素注射液,1次/d,随每日最大一餐给药。治疗组患者在对照组基础上口服桑枝总生物碱片,1片/次,3次/d,嚼碎后与第一口或前几口食物一起服用。两组均连续治疗4周。比较两组的临床疗效、血糖指标、血糖波动指标和胰岛素功能指标。结果治疗后,治疗组和对照组总有效率分别为94.44%、81.48%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血糖水平标准差(SDBG)、日间血糖平均绝对差(MODD)、平均血糖波动幅度(MAGE)均较治疗前降低(P<0.05),且治疗组FPG、2 h PG、HbAlc、SDBG、MODD、MAGE更低(P<0.05)。治疗后,两组空腹胰岛素(FINS)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)均显著升高,胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著降低(P<0.05),且治疗组患者FINS、HOMA-β均显著高于对照组,HOMA-IR低于对照组(P<0.05)。结论桑枝总生物碱片联合德谷门冬双胰岛素注射液素治疗2型糖尿病的临床疗效确切,可显著降低患者血糖,减少血糖波动,改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。

桑枝总生物碱片研发历程回顾(二):现代药理学理念诠释中药的药效特点及药理作用机制

2020年3月,我国原创降血糖天然药物"桑枝总生物碱片"获批上市,成为10几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一有效组分天然药物。在桑枝总生物碱的研发秉承中药传统理论并结合现代药理学研究方法,以确定桑枝中具有降血糖作用的有效组分及评价其药效特点及药理作用机制,故桑枝总生物碱具有其他中药不可比拟的作用靶点清晰、物质基础明确和降血糖作用显著等特点,其广泛的糖尿病治疗综合获益优于单纯糖苷酶抑制剂,具有天然药物独特的多重药理作用优势。本文从药理学研究角度,回顾利用现代药理学研究手段从"中药宝库"中寻找降糖药物过程,以及采用现代药理学手段及理念完善药效学评价体系,并广泛挖掘桑枝总生物碱多重药理作用特点及潜在机制。评述利用现代药理学研究理念,从天然药物中获取有效活性成分和新药研究中需要突破的技术瓶颈和理念创新,旨在为创新中药发展的"传承精华、守正创新"提供参考。

桑枝总生物碱研发历程回顾(一):药学研究技术壁垒与规模化发展的挑战

基于疗效与安全性的临床价值是评价药品的最终标准。只有做到物质基础明确、质量准确可控、产品稳定均一,才能确保临床疗效。药学研究的高技术壁垒和规模化发展的制约,是限制有效组分天然药物发展的关键环节。近期降血糖原创天然药物"桑枝总生物碱片"获批上市,成为10几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一有效组分天然药物。本文从有效组分的科学筛选、微量水溶性生物碱的提取分离与纯化、物质基础及其结构鉴定、复杂体系的质量控制、规模化放大的技术集成制约等环节,评述药学研究和规模化发展的应对策略及取得的突破,旨在为中医药发展理念"传承精华、守正创新"提供参考。

盐酸二甲双胍、食物和乙醇对桑枝总生物碱药代动力学的影响

桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于桑枝的多羟基生物碱有效组分,用于治疗2型糖尿病(T2DM),口服后除在小肠发挥糖苷酶抑制剂作用外,还可吸收入血,广泛分布于糖尿病相关靶器官,发挥多重药理作用。阐明SZ-A可能存在的药代动力学影响因素,如药物相互作用、食物及乙醇对SZ-A吸收的影响等,对其临床合理用药十分重要,然而这方面的研究却十分有限。因此,本研究首先进行了SD大鼠灌胃给药SZ-A(50mg·kg^(-1))与盐酸二甲双胍(200mg·kg^(-1))之间的药代动力学相互作用研究。然后,以大鼠空腹给药SZ-A(50mg.kg^(-1))为对照,研究了食物(标准饲料)对SZ-A药代动力学的影响。最后,以大鼠给药SZ-A(50mg·kg^(-1))水溶液为对照,考察了SZ-A不同浓度的乙醇溶液的药代动力学特征,评价乙醇对SZ-A生物吸收的影响。结果表明,SZ-A与盐酸二甲双胍联合给药后没有产生明显的药代动力学相互作用。标准食物对SZ-A的药代特征几乎没有影响。乙醇延缓了SZ-A的吸收,使SZ-A的C_(max)显著降低,且乙醇浓度越高降低程度越大,但是AUC_(0-t)没有显著性差异。本研究结果为SZ-A的临床合理用药提供了更多数据支持。所有动物实验方案均经康泰医学检验服务河北有限公司(中国河北)伦理委员会批准(批准号:MDL2022-01-17-1)。

桑枝总生物碱片对肥胖PCOS模型大鼠体质量及血脂的影响

目的 探讨桑枝总生物碱片对多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)肥胖SD大鼠体质量及血脂的影响。方法 将30只SD雌性大鼠随机分为空白对照组、模型组(PCOS组)和桑枝总生物碱片给药组(PCOS+SZ-A组),对PCOS组及PCOS+SZ-A组SD大鼠参照文献造模。造模成功后开始给药,PCOS+SZ-A组给予35 mg·kg^(-1)B.W的桑枝总生物碱片,空白组和PCOS组给予等体积的蒸馏水。给药期间空白组给予普通饲料,其余两组给予45%高脂高糖饮食。每周测量大鼠体质量并记录,绘制大鼠体质量变化曲线;实验结束后送广州金域医学检验中心检测大鼠血清中甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的表达水平。结果 造模3周后,模型大鼠完全失去动情周期性变化,且模型组及给药组大鼠体质量均显著高于空白对照组(P<0.001),提示肥胖PCOS模型大鼠造模成功;给药3周后,PCOS+SZ-A组大鼠体质量显著低于PCOS组大鼠,提示35 mg·kg^(-1)B.W的桑枝总生物碱片可以显著减轻肥胖PCOS模型大鼠的体质量(P<0.05);给药3周后,PCOS组大鼠甘油三酯水平显著高于空白对照组(P<0.001),提示肥胖PCOS模型大鼠合并有高甘油三酯血症,而PCOS+SZ-A组大鼠甘油三酯水平显著低于PCOS组大鼠(P<0.01)。结论 桑枝总生物碱片可以显著减轻肥胖PCOS模型大鼠的体质量,同时具有显著地降低甘油三酯的作用。

α葡萄糖苷酶抑制剂桑枝总生物碱的抗糖尿病作用研究

桑枝总生物碱(Sangzhi alkaloids,SZ-A)是来源于中药桑枝的具有α葡萄糖苷酶抑制活性的有效组分。本研究在酶学和整体动物水平,考察SZ-A对几种糖苷酶的抑制特点和抗糖尿病作用。基于酶活性评价体系,分别考察了SZ-A对蔗糖酶、麦芽糖酶及淀粉酶的抑制作用,计算半数抑制浓度(IC50)值;在正常小鼠和四氧嘧啶(alloxan)高血糖小鼠中,考察单次灌胃SZ-A对多糖和葡萄糖负荷后血糖升高的影响;在链脲霉素(STZ)糖尿病大鼠和高脂喂养的肥胖C57小鼠(HFC57)中,考察长期给予SZ-A对糖脂代谢紊乱的改善作用。动物实验操作过程依照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会的要求执行。结果显示,SZ-A对蔗糖酶和麦芽糖酶活性抑制的IC50分别为21.9和40.4 ng·mL^-1,对淀粉酶几乎无抑制作用。SZ-A能显著降低正常和高血糖小鼠蔗糖和淀粉负荷后的血糖峰值和血糖时间曲线下面积,抑制餐后血糖的升高;但对葡萄糖负荷后的血糖升高无影响。在STZ糖尿病大鼠中,SZ-A给药3周后,可显著降低其随机及空腹血糖、血甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)、糖化血清蛋白及尿糖水平。在糖尿病前期动物模型HFC57小鼠中,SZ-A给药6周后,可显著降低随机和空腹血糖、血TC及基础胰岛素水平,改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗状态,改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。综上,SZ-A是一种高选择性的双糖酶抑制剂;单次给药可显著抑制正常及糖尿病小鼠多糖负荷后的血糖升高,长期给药可改善糖尿病前期及糖尿病动物的糖脂代谢紊乱。SZ-A通过抑制α葡萄糖苷酶活性控制糖尿病状态下的餐后血糖的波动,长期应用可能有益于减缓糖尿病及其并发症的发生和发展。

桑枝总生物碱与二甲双胍联合用药对2型糖尿病患者的治疗效果分析

目的探讨桑枝总生物碱(MTA)与二甲双胍(Met)联合用药对T2DM患者的治疗效果。方法选取2022年1~9月于我院内分泌科治疗的T2DM患者119例,根据患者治疗意愿分为Met组(n=38)、MTA组(n=40)和Met+MTA组(n=41),Met组采用Met治疗,MTA组采用MTA治疗,Met+MTA组采取Met+MTA联合治疗。治疗24周后比较各组血糖、餐后血糖波动幅度(PPGE)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、中医证候积分等治疗效果。结果MTA组2 h PG低于Met组,Met+MTA组2 h PG低于Met组(P<0.05),Met+MTA组FPG低于Met、MTA组(P<0.05)。Met+MTA组EMTA、PPG低于Met组(P<0.05),Met+MTA组HOMA-IR、中医症候积分低于Met、MTA组(P<0.05)。结论MTA与Met联合用药可改善T2DM患者血糖、HOMA-IR及中医症候积分。