检测阴性设计:基本原理、方法、衍生设计、优劣势及应用

检测阴性设计是一种简便、快速且有效的研究方法,被广泛应用于疫苗上市后效果评价,有助于国内外基层医疗卫生机构及其他卫生机构评估疫苗上市后效果及其他干预措施效果,其应用前景广阔。随着实时检测阴性设计、整群随机检测阴性设计等新型衍生设计类型的出现,该研究设计被逐步应用于疾病危险因素探索、干预措施效果评估等。然而目前国内相关研究报道较为缺乏。本研究介绍了检测阴性设计的定义、基本原理、方法、设计实施要点,以及实时检测阴性设计、整群随机检测阴性设计等最新衍生设计类型、优势、局限性,在疫苗上市后效果评价以及其他干预措施效果评估等方面的应用,为国内学者开展相关研究提供理论与实践依据。

轮状病毒疫苗接种对<5岁腹泻住院儿童轮状病毒感染和临床症状保护效果的检测阴性设计病例对照研究

目的评价轮状病毒(Rotavirus,RV)疫苗接种对<5岁腹泻住院儿童RV感染的保护效果(Vaccine effectiveness,VE)和对RV阳性腹泻住院儿童临床症状的影响。方法2022年3月-2023年9月在陕西省某儿童医院招募<5岁腹泻住院儿童开展检测阴性设计病例对照研究,检测儿童RV抗原并收集RV疫苗接种史,采用Logistic回归模型分析RV疫苗的VE以及RV疫苗接种与RV阳性住院儿童临床症状关联性。结果在RV检测阳性和阴性的<5岁腹泻住院儿童中,RV疫苗接种比例分别为18.24%(31/170)和30.52%(152/498);RV疫苗接种对<5岁RV腹泻住院儿童RV感染的调整VE(95%CI)为56.2%(31.5%-72.0%),其中对非重症、重症的调整VE分别为44.4%(3.3%-68.1%)、68.6%(31.3%-85.6%)。在RV检测阳性儿童中,接种RV疫苗比例在不同呕吐天数(≥2 d vs<2 d)和呕吐次数(≥2次vs<2次)之间具有显著性差异(调整OR=0.39,95%CI:0.17-0.92;调整OR=0.28,95%CI:0.08-0.95)。结论接种RV疫苗对<5岁腹泻住院儿童RV感染具有较好的保护效果并可减轻临床严重程度;适龄儿童需尽早接种RV疫苗。

检测阴性设计病例对照研究评价23价肺炎球菌多糖疫苗的儿童保护效果

目的采用检测阴性设计病例对照研究评价23价肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV23)对儿童肺炎球菌[即肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia,Spn)]相关呼吸道感染疾病的保护效果。方法选取2017年1月1日—2020年12月31日因急性呼吸道感染(acute respiratory illness,ARI)在苏州大学附属儿童医院住院治疗的2岁≤年龄<10岁的患儿为研究对象,前瞻性收集呼吸道感染患儿中分离的肺炎链球菌菌株,通过荚膜肿胀实验确定Spn菌株血清型。采用检测阴性设计病例对照研究,病例组为感染PPV23血清型肺炎球菌的患儿,对照组分别为非疫苗血清型(non-vaccine serotype,NVT)患儿(感染非PPV23血清型肺炎球菌患儿)(NVT对照组)和肺炎球菌阴性(Spn–)患儿(临床样本中未检出感染Spn的患儿)(Spn–对照组)。在苏州市疾病预防控制中心的疫苗接种登记数据库中查询患儿PPV23接种的相关信息。采用Logistic回归模型估计PPV23接种的调整比值比,评价PPV23的保护效果(vaccine effectiveness,VE)。结果共纳入1749株Spn菌株,其最常见的血清型依次为19F、6B、23F、6A和19A;PCV13和PPV23疫苗血清型覆盖率分别为76.56%和72.27%。病例组共纳入1264例患儿、NVT对照组485例、Spn–对照组1590例,平均年龄分别为(3.88±1.27)、(4.02±1.43)、(4.52±1.92)岁;病例组、NVT对照组和Spn–对照组PPV23的接种率分别为5.4%、6.8%和5.8%,接种疫苗的平均年龄为(2.53±0.61)岁。以NVT患儿为对照时,通过logistic回归模型调整患儿年龄、临床诊断和其他疫苗接种情况后,PPV23对预防儿童疫苗血清型Spn肺炎球菌相关呼吸道感染疾病的总体保护效果(VE)为18.3%(95%CI=–26.3%~47.1%),对社区获得性肺炎的VE为15.7%,对血清型19F、6B及15B的VE分别为32.8%、16.5%和57.5%,对2~5岁儿童的保护效果(26.0%)优于5岁以上儿童(7.6%)。以Spn–患儿为对照时,通过logistic回归模型调整患儿年龄、户籍、其他疫苗接种情况、就诊年份、就诊季节及临床诊断后,PPV23对2~5岁儿童的保护效果为29.9%(95%CI=–22.0%~59.7%)。结论PPV23对预防儿童疫苗血清型Spn相关呼吸道感染疾病具有一定的保护效果,但随接种后时间的推移而减弱。

检测阴性设计方法简介及其应用概述

在评价疫苗上市后保护效果的研究中,与随机对照试验、传统病例对照试验和队列研究等相比,检测阴性设计具有降低组织难度、节约花费、减少偏倚等诸多优势。本文系统介绍了检测阴性设计的基本原理、实施步骤、主要优势和应用中需要注意的问题。

基于检测阴性设计评价兰州羔羊株轮状病毒活疫苗对2~35月龄儿童轮状病毒胃肠炎的保护效果

目的评价兰州羔羊株轮状病毒(rotavirus,RV)(Lanzhou lamp rotavirus,LLR)疫苗对实验室确诊的儿童轮状病毒胃肠炎(rotacirus gastroenteritis,RVGE)的疫苗保护效果(vaccine effectiveness,VE),为疾病防控政策提供数据支持。方法采用检测阴性设计,通过中国疾病预防控制系统和预防接种信息管理系统收集深圳市龙华区2019―2021年RVGE流行季期间所有实验室确诊腹泻病例和LLR疫苗接种史,使用非条件和条件logistic回归分析模型计算并评价疫苗的校正OR值(adjusted odds ratio,aOR)和VE。结果共1052例实验室确诊腹泻的患儿纳入研究,其中RV阳性组(RVGE+)849例和阴性对照组(RVGE-)203例,共326例匹配成功(RVGE+组163例,RVGE-组163例)。非条件和条件logistic回归分析模型中,≥1剂次LLR疫苗的VE分别为50.7%(95%CI:28.2%~66.2%)和50.4%(95%CI:11.7%~71.8%)。结论LLR疫苗对2~35月龄儿童在RVGE流行季提供中等程度的保护效果,并提示LLR疫苗在2~11月龄儿童的接种率过低和第1剂接种年龄过晚。建议对于错过五价重配轮状病毒减毒活(pentavalent human-reassortant rotavirus,RV5)疫苗接种时间窗的儿童应鼓励尽早接种LLR疫苗。

检测阴性设计病例对照研究评价肠道病毒71型灭活疫苗保护效果的验证

目的评价采用检测阴性设计(Test-negative design,TND)病例对照研究评价肠道病毒71型(Enterovirus type 71,EV71)灭活疫苗保护效果(Vaccine effectiveness,VE)的可行性。方法运用TND病例对照研究对一项EV71疫苗VE随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)相关数据再分析,采用2种分析集和3种病例对照分组方式共6种组合分析集,分别计算EV71疫苗对EV71感染所致手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)、住院和所有疾病的VE及其与RCT研究VE的差值。结果在TND病例对照研究中,当以EV71阴性和其他EV阳性为对照时,采用六种组合分析集计算的EV71疫苗对HFMD、住院、所有疾病的VE分别在93.6%-93.9%、100%-100%、86.8%-87.8%之间,比RCT的VE分别低0.6-0.8、0.0-0.0、0.2-0.5个百分点;当以EV71阴性和其他EV泛阴性为对照时,EV71疫苗对HFMD和所有疾病的VE分别在93.8%-94.1%和86.9%-87.7%之间,比RCT的VE分别低0.4-0.6和0.2-0.5个百分点;当以EV71阴性为对照时,EV71疫苗对HFMD、住院、所有疾病的VE分别在93.7%-93.9%、100%-100%、86.9%-87.8%之间,比RCT的VE分别低0.6-0.8、0.0-0.0、0.1-0.4个百分点。结论采用TND病例对照研究计算的EV71疫苗VE与RCT结果基本一致;该方法可应用于评价EV71疫苗在真实世界中的VE。

基于检测阴性设计2011—2021年儿童流感疫苗保护效果评价

目的评价2011—2021年6~59月龄儿童流感疫苗接种对实验室确诊流感的保护效果,为流感疫苗接种建议和政策制定提供数据支持。方法基于2011年10月—2021年5月在苏州大学附属儿童医院开展的流感前瞻性监测,采用检测阴性设计的病例对照研究方法,将流感阳性病例和阴性对照按年龄和就诊或住院日期进行1:2匹配,使用条件logistic回归分析计算疫苗接种的调整OR值(a OR),并估计流感疫苗效果。结果共监测到符合纳入标准的流感样病例(ILI)5554例,严重呼吸道感染(SARI)病例7737例,在73.3%(9747/13291)查询到疫苗接种记录的研究对象中,当前流感季疫苗接种率为1.79%(174/9747)。流感疫苗总体保护效果为36.8%(95%CI=-4.7%~61.9%),对ILI和SARI的保护效果分别为26.7%(95%CI=-34.8%~60.2%)和53.1%(95%CI=-17.0%~81.2%);对6~35月龄和36~59月龄儿童的保护效果分别为28.9%(95%CI=-31.2%~61.5%)和51.2%(95%CI=-21.3%~80.4%);对6~35月龄儿童,部分接种和完全接种的保护效果分别为21.6%(95%CI=-65.1%~62.7%)和40.6%(95%CI=-66.0%~78.8%)。结论流感疫苗总体保护效果为36.8%,对SARI的保护效果优于对ILI的保护效果,对36~59月龄儿童的保护效果优于对6~35月龄儿童的保护效果;对6~35月龄儿童,完全接种的保护效果优于部分接种。

检测阴性设计在疫苗效果评价中的应用

疫苗在上市之前,通过安慰剂-随机对照试验,疫苗效力/效果可以得到规范的评价。但是,疫苗上市之后,如果采用安慰剂-随机对照试验来评价疫苗的效果,会产生伦理学上的问题。因此,疫苗上市后的效果评价一直是公共卫生领域面临的难题。近年来,检测阴性设计这一研究方法在国际上被广泛用于各类上市之后疫苗的效果评价中,例如流感疫苗、轮状病毒疫苗、霍乱疫苗、肺炎疫苗和EV71疫苗等。但是,目前国内关于检测阴性设计这一研究方法的文献报道很少。为此综述检测阴性设计的基本原理、应用步骤及优缺点,为我国开展检测阴性设计提供理论方法及依据。

肠道病毒71型灭活疫苗对手足口病重症病例保护效果研究:检测阴性病例对照研究

目的评估肠道病毒71型(enterovirus A71,EV-A71)灭活疫苗在真实世界中对EV-A71感染相关重症病例保护效果。方法本研究于2019年1月1日至2021年12月31日在湖南、河南和云南省采用检测阴性设计(test-negative design,TND)病例对照研究评估EV-A71疫苗对手足口病重症病例的保护效果(vaccine effectiveness,VE)。结果本研究共纳入896例6~71月龄的手足口病重症患者,肠道病毒检测阳性率为83.3%,其中,CVA6阳性248例(33.2%),CVA16阳性142例(19.0%),CVA10阳性62例(8.3%),EV-A71阳性52例(7.0%),未分型242例(32.4%)。EV-A71阳性病例中,均未接种EV-A71疫苗,EV-A71疫苗对EV-A71相关的手足口病重症病例的保护效果为100.0%,对CVA16、CVA10和其他肠道病毒感染都无交叉保护作用。结论EV-A71疫苗对EV-A71感染相关的手足口病重症病例具有良好的保护效果。鉴于目前引起手足口病重症病例的肠道病毒优势血清型发生改变,应加紧研发多价疫苗以预防其他肠道病毒感染,尤其是针对CVA6和CVA16等肠道病毒血清型。

新冠病毒疫苗真实世界研究现状及统计学考虑

真实世界研究是基于真实环境而非理想环境开展的科学研究。新型冠状病毒流行期间,由于受毒株的高变异性、公共卫生政策的动态性等因素的影响,随机对照临床试验难以准确及时地评估新冠病毒疫苗效果,真实世界研究受到广泛重视。本文通过对2020年以来新冠病毒疫苗真实世界研究的系统梳理,总结不同研究类型及其设计与统计分析,比较了各种研究的优势与劣势,概括了新冠病毒疫苗真实世界研究面临的挑战和可能的解决途径,以期为开展高质量疫苗真实世界研究提供参考。

深圳市南山区2021—2022年流感流行季中小学生接种流感疫苗效果评价

目的采用检测阴性设计(TND)病例对照研究评价中小学生接种灭活三价流感疫苗的保护效果(VE)。方法对深圳市南山区2021年11月—2022年5月综合医院发热门诊发现的286例6~15岁中小学生流感样病例(ILI)进行流感病毒核酸PCR检测,流感病毒核酸检测阳性者为阳性病例组,检测阴性者为阴性对照组,收集2组的流感疫苗接种记录,计算2组的流感疫苗接种比值比(OR)及VE。结果286例ILI中,流感病毒核酸检测阳性68例(23.78%),均为乙型流感,阴性218例(76.22%),病例组当季流感疫苗接种率为5.88%(4/68),对照组接种率为15.14%(33/218),OR值为0.3886(95%CI=0.1528~0.9880),VE为61.14%(95%CI=1.20%~84.72%)。结论接种当季流感疫苗可以保护中小学生感染流感,鼓励中小学生接种当季流感疫苗以预防流感。

嘉兴市70岁及以上老年人接种流行性感冒疫苗的保护效果评价

目的评价浙江省嘉兴市≥70岁老年人接种流行性感冒(流感)疫苗的保护效果,为制定免疫接种策略提供依据。方法选择2022年11月—2023年5月在嘉兴市流感监测哨点医院就诊的≥70岁流感样病例(ILI)为研究对象,通过问卷调查收集就诊信息和流感疫苗接种信息,采用实时荧光定量PCR技术检测流感病毒;采用检测阴性设计的病例对照研究方法,分析流感病毒阳性的影响因素,并评价流感疫苗效果(VE)。结果纳入ILI病例1084例,其中男性535例,占49.35%;女性549例,占50.64%。70~<80岁732例,占67.53%;≥80岁352例,占32.47%。有基础疾病689例,占63.56%。检出流感病毒阳性标本224份,阳性率为20.66%。多因素logistic回归分析结果显示,≥80岁、有基础疾病和当季接种流感疫苗的ILI病例流感病毒阳性的可能性较低(均P<0.05)。当季接种流感疫苗345例,接种率为31.83%。流感疫苗VE为37.40%(95%CI:12.40%~55.40%),其中对A(H1N1)的VE为36.00%(95%CI:7.50%~55.70%),对A(H3N2)的VE为40.90%(95%CI:-26.00%~72.30%)。对70~<80岁老年人的VE为41.00%(95%CI:13.90%~59.60%),对≥80岁老年人的VE为20.60%(95%CI:-64.60%~61.70%)。结论流感疫苗对≥70岁老年人具有一定保护效果,应持续推进老年人流感疫苗免费接种工作,提高疫苗接种率。

四川省部分地区肠道病毒71型灭活疫苗保护效果的配对病例对照研究

目的评价2017—2020年四川省部分地区6~59月龄儿童肠道病毒71型(EV-A71)灭活疫苗肠道病毒71型疫苗的保护效果(VE)。方法从《中国疾病预防控制信息系统》和《四川省免疫规划信息管理系统》中获取2017—2020年四川省部分市、县6~59月龄儿童个案,采用检测阴性设计的1∶2配对病例对照研究方法进行调查分析。结果病例组纳入308例,对照组匹配616例,全程两剂次EV-A71灭活疫苗接种VE(93%,95%CI:87%~96%)高于单剂次接种EV-A71灭活疫苗的VE(78%,95%CI:51%~90%);24~59月龄组单剂次接种EV-A71灭活疫苗的VE(92%,95%CI:26%~99%)高于6~23月龄组(72%,95%CI:33%~88%);接种EV-A71灭活疫苗后到发病,不同时间间隔,VE值不同,最后1次接种EV-A71灭活疫苗到病例发病的时间间隔为12~17月的疫苗保护率最高。结论接种EV-A71灭活疫苗可有效预防EV-A71感染的手足口病,全程两剂次接种的保护效果优于单剂次接种。