泛素化修饰关键酶在植物抗逆反应中的功能研究进展

泛素化修饰是植物蛋白质翻译后修饰的重要组成部分,通过对蛋白质的选择性降解,参与调控植物生长发育和多种逆境胁迫反应。泛素化修饰反应由3种关键酶协同作用完成。泛素分子通过与泛素激活酶的巯基酯键连接从而被激活,被激活的泛素分子再与泛素结合酶形成复合体,最后在泛素连接酶的作用下完成与靶蛋白的结合。随着蛋白质组学测序技术的不断发展,人们对泛素化修饰的研究更加普遍和深入。大量被泛素化修饰的蛋白及其修饰位点被鉴定出来,有助于深入了解蛋白质的调控机制,进一步解析蛋白质的功能。本文介绍了泛素-蛋白酶体系统的反应过程,泛素化修饰关键酶的结构、数量及分类,并重点围绕泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶在植物应对非生物及生物胁迫中的功能研究开展论述,同时也对植物泛素化修饰关键酶的功能研究所面临的问题进行总结,并对泛素化修饰与其他修饰之间的串扰进行了讨论与展望,对于泛素化修饰在植物逆境胁迫领域的深入研究具有重要意义。

三孢布拉霉CrgA泛素连接酶功能的初步探究

CrgA已经被证实是三孢布拉霉和一些其他丝状真菌中类胡萝卜素生物合成的一个负调控因子。环指结构域的存在表明,CrgA可能具有泛素连接酶的功能,是泛素化调节系统中的一个关键酶。为了验证这一假设,从三孢布拉霉中分离并鉴定了一种泛素激活酶(BtE1)和18种假定的泛素结合酶(UBC)。生物信息学分析表明,18种UBC蛋白质都包含一个UBC的保守结构域,表明它们都属于泛素结合酶。系统发育关系分析表明,18个UBC蛋白质属于7个蛋白质亚家族。根据系统进化分析结果筛选出6种候选UBC蛋白质,通过异源表达及亲和纯化得到BtE1、6种BtUBC蛋白质、BtCrgA和BtWC-1b,并在体外进行泛素化反应,BtCrgA能在BtE1和BtUBC D的协助下完成对自身的泛素修饰功能。

泛素-蛋白酶体系统在寄生原虫生长发育中的调控作用及潜在药物靶点分析

蛋白质降解是细胞维持正常生命活动的重要途径之一,其中泛素-蛋白酶体系统发挥关键作用。泛素-蛋白酶体系统参与调控细胞分化、细胞凋亡、DNA复制、蛋白质质量控制等生命活动。研究表明,对该系统中的功能蛋白进行干预,可直接影响寄生原虫的生长发育。本文主要探讨近年关于泛素-蛋白酶体系统在寄生原虫生长分化过程中发挥的关键作用,揭示其作用靶点,为开发新型抗原虫药物提供思路。

泛素蛋白酶体系统在消化系统肿瘤中的研究进展

泛素蛋白酶体系(UPS)是真核细胞中降解蛋白质的重要途径,它几乎参与每一个细胞过程,并在维持体内平衡中发挥重要作用。越来越多的证据表明UPS的改变与消化道恶性肿瘤有关,包括肝癌、胃癌和结直肠癌等。研究结果发现在UPS中E2、E3和DUBs的失调在肿瘤的发生和发展中起着最显著的作用,包括促进细胞增殖、迁移、侵袭、细胞周期阻滞、提高干细胞特性以及在调控相关信号通路中发挥重要作用等。在此,我们总结了近五年关于UPS在肝癌、胃癌和结直肠癌等消化系统肿瘤中的作用,强调其在肿瘤发生发展中的意义,为治疗靶点研究和抗胃肠道肿瘤药物设计提供信息。

铁死亡通路泛素化调控的研究进展

铁死亡与多种疾病的进程密切相关。细胞内存在着系列抗铁死亡系统,其主要功能为清除脂质过氧化物,抑制铁死亡的发生。泛素化是蛋白翻译后修饰的一种关键类型,能够影响底物蛋白的降解、细胞内定位及功能。泛素化修饰在对诸如SLC7A11、GPX4、FSP1、铁代谢相关蛋白等铁死亡通路关键蛋白的调控中发挥重要作用。该文综述了与铁死亡通路关键蛋白的泛素化修饰相关的研究进展,以明确泛素化调控在铁死亡通路中的具体作用。

泛素化蛋白酶体途径及其在子宫内膜癌中的生物学功能研究进展

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,发病率逐年上升且发病年龄逐渐年轻化,研究探索新靶点成为实现子宫内膜癌精准治疗的重要环节。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是一种翻译后修饰机制,是蛋白质降解的主要途径之一,参与80%~90%的细胞内蛋白质的降解,以此来调节细胞过程,包括转录、有丝分裂、细胞周期、增殖、凋亡、基因组稳定性和信号传导途径等。研究发现泛素化蛋白与子宫内膜癌的发生、发展密切相关。本文就UPS在子宫内膜癌发生、发展中的生物学功能及机制展开述评,加深对子宫内膜癌发病机制的了解,为子宫内膜癌的防治、预后提供新思路、新靶点。

乙型肝炎表面抗原泛素化修饰的研究进展

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者体内存在的大量亚病毒颗粒可以诱导免疫耐受,导致乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的持续感染.患者要实现功能性治愈的目标,则需要获得血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的消失,但目前临床上尚缺乏有效抑制HBV共价闭合环状DNA的有效药物,因此HBsAg很难被清除.蛋白质的泛素化修饰是HBsAg降解的一条潜在路径,这将有可能改变HBV的生存和免疫环境.本文重点对有关HBsAg的泛素化,包括类泛素化和去泛素化的研究进行综述,以期为CHB抗病毒治疗探索新的途径提供参考.

去泛素化酶对TGF-β/Smads通路调控机制研究进展

去泛素化是指在蛋白质底物与泛素分子结合的复合物中去除泛素蛋白的一种重要翻译后修饰方式(post translational modifications,PTMs),可通过蛋白功能调节多种细胞生理功能;TGF-β/Smads通路可调控细胞增殖、凋亡、细胞周期、迁移、DNA修复参与炎症、胚胎发育、组织修复、调节免疫功能。文献报道,去泛素化酶可以调控TGF-β/Smads通路,但是具体作用机制尚不清楚。本文对不同去泛素化酶调控TGF-β/Smads通路具体作用机制进行综述。

去泛素化酶USP20与胆固醇结石

胆固醇结石作为胆囊结石中发生率最高的一种结石,其形成机制可能与胆固醇代谢相关。泛素化是一种能够调控蛋白及蛋白底物,以及介导蛋白降解的蛋白修饰作用,对细胞具有重要的生理学作用,而去泛素化酶(DUBs)是一种去除泛素化以达到影响蛋白质功能的酶,目前泛素特异性蛋白酶20(USP20)作为一种去泛素化酶,可以通过对脂代谢关键限速酶起到去泛素化作用而影响血中胆固醇的含量。本文主要对胆固醇结石的形成、DUBs及泛素特异性蛋白酶(USPs)与疾病的关联进行综述,并探讨USP20对胆固醇的影响及其与胆固醇结石之间可能存在的关联。

植物泛素化系统

植物生长发育的许多过程都受到泛素-蛋白酶体途径的调控.泛素-蛋白酶体途径包括两个连续的过程:泛素化系统将底物蛋白泛素化;26s蛋白酶体降解泛素化的靶蛋白.其中泛素化系统对底物的泛素化是通过三种关键酶即泛素活化酶、泛素结合酶和泛素连接酶的连接级联反应完成的.这三类酶通过泛素介导的蛋白质选择性降解参与植物光形态建成、配子体发育、花发育、种子发育、激素的信号转导、抗逆、抗虫等方面的调控.

泛素化介导的非蛋白质降解功能

泛素因标记被26 S蛋白酶体降解的蛋白质而著名.然而近几年发现,泛素作用远不止此,不仅具有参与蛋白质降解这一重要"传统作用",还起着比先前想象更多变的、更精美的细胞调控作用,是非常重要的细胞过程的多层面调节因子,具有许多重要的非蛋白质降解功能,包括DNA损伤修复、DNA复制、信号传导、转录调节、膜运输、胞吞、蛋白激酶活化、染色质重塑和病毒芽殖.这些功能涉及多聚泛素化和单泛素化及多泛素化.因此,泛素化异常可能涉及疾病的发生和发展.对这些功能的了解可以拓展人们对泛素的认识,有助于对多种细胞过程的深入理解,也有助于相关新药的研发.

泛素化修饰及其调控果实胁迫响应的研究进展

简要介绍泛素化修饰在果实抵御外界逆境胁迫中的重要调控作用,总结泛素化修饰体系,特别是能特异性识别靶蛋白的E3泛素连接酶和具有蛋白酶水解活性的26S蛋白酶体的组成及该体系对靶蛋白的修饰过程。在此基础上,重点阐述以E3泛素连接酶为核心的泛素化修饰在果实应对包括干旱、盐、寒冷、重金属和衰老在内的非生物胁迫,以及病原菌侵染等生物胁迫中的调控作用及其可能的机制。最后指出目前果实中泛素化修饰研究中仍然存在包括泛素化基因和酶功能的鉴定不足、泛素化修饰存在时空调控与去泛素化现象、泛素化修饰位点鉴定手段的缺乏等问题,并提出解决这些问题的技术与方法,以期为深入解析泛素化修饰在果实品质形成和保持中的作用及其机制提供参考。

泛素化在调控铁死亡中的作用

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性的新的细胞死亡方式,越来越多的证据表明,铁死亡与各种病理状态有关,如神经退行性疾病、糖尿病肾病、癌症等,脂质过氧化驱动的铁死亡可能促进或抑制这些疾病的发生发展,细胞中抗氧化系统通过抑制脂质过氧化在抵抗铁死亡过程中发挥着重要作用。铁死亡的关键通路有以SLC7A11-GPX4为关键分子的氨基酸代谢通路、以铁蛋白或转铁蛋白为主的铁代谢通路,以及脂质代谢通路。铁死亡的发生受到细胞内蛋白质的调节,这些蛋白质会发生各种翻译后修饰,包括泛素化修饰。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞内主要降解系统之一,通过酶促级联反应催化泛素分子标记待降解蛋白,随后由蛋白酶体识别并降解目标蛋白质。UPS根据其降解底物的不同在调节铁死亡的反应中发挥双重作用。UPS通过促进铁死亡关键分子(如SLC7A11、GPX4、GSH)以及抗氧化系统成分(如NRF2)的泛素化降解从而促进铁死亡,也可以通过促进脂质代谢通路中相关分子(如ACSL4、ALOX15)的泛素化降解从而抑制铁死亡。本综述介绍泛素化修饰在调控铁死亡进程中作用的最新研究进展,总结了已发表的关于E3泛素连接酶和去泛素酶调控铁死亡的研究,归纳了泛素连接酶、去泛素酶调控铁死亡的作用靶点,有助于确定人类疾病中新的预后指标,为这些疾病提供潜在的治疗策略。

去泛素化酶调控骨改建相关信号通路的研究进展

去泛素化酶通过去除蛋白连接的泛素链,在维持细胞蛋白质的功能和稳定性中发挥关键作用。近年来不断有研究发现去泛素化酶参与调节生长发育进程中的骨改建过程。骨改建达到功能平衡需要多种信号通路参与其中,如成骨相关的Wnt/β-catenin、BMP信号通路,骨吸收相关的NF-κB、RANKL/RANK信号通路等。本文简要介绍了泛素-去泛素化过程,并且就去泛素化酶通过调控成骨、破骨信号通路蛋白的功能和稳定性参与骨改建进行综述。

泛素-蛋白酶体系统与神经系统疾病的研究进展

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是一种内部蛋白质分解机制,是细胞一系列生命过程的重要调节器,可处理大部分细胞的蛋白质周转,可去除老化、损坏和错误折叠的蛋白质,与各种疾病的发生发展密切相关。近年来各个领域对该系统的研究已渐渐成为热点,多项研究表明UPS的异常变化与炎症、糖尿病、肝肾疾病、肿瘤等疾病的发生有关,与神经系统疾病也有着密不可分的联系。本文就泛素-蛋白酶体系统的组成及其在神经系统疾病中的作用和治疗进展进行综述。

泛素连接酶和去泛素化酶在帕金森病中的作用

中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进,并受去泛素化酶(deubiquitylases,DUBs)的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成,进而损伤神经元。近来研究报道,蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化,有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰,抑制α突触核蛋白的降解,调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点,综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。

蛋白泛素化修饰在脓毒症中的作用研究进展

脓毒症是指由于感染反应失调引起的多器官功能障碍。泛素化是指泛素分子在多种泛素化相关酶的作用下对靶蛋白进行特异性修饰的过程。近年来,有研究发现泛素化-蛋白酶体系统与脓毒症的病理生理过程存在密切关系。随着泛素化与炎症之间的病理生理机制的研究逐渐深入,选择泛素化过程作为脓毒症的治疗靶点将成为一个新的研究方向。

泛素蛋白连接酶复合体KPC的研究进展

泛素蛋白酶体途径是真核生物体内最重要的蛋白质降解途径之一,其中,目标蛋白的泛素化过程涉及泛素激活酶、泛素结合酶和泛素蛋白连接酶(E3)。目标蛋白识别中起关键作用的是E3,Kip1泛素-促进复合体(KPC)是一种E3复合体,由KPC1和KPC2组成,KPC1在C端含有一个环指结构域作为催化亚基,是E3不可缺少的组成部分,KPC2含有一个类泛素结构域和两个泛素相关结构域。KPC广泛存在于真核生物中,在神经系统疾病、血液系统疾病、肿瘤疾病等方面起着重要的调控作用。

泛素化与去泛素化修饰在肿瘤免疫调控中的研究进展

泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式,在癌症、免疫疾病等病理性过程中发挥重要调控作用。泛素化及去泛素化不仅涉及免疫细胞的活化、增殖、分化等过程,而且能调节免疫检查点,改变肿瘤患者对免疫治疗的反应率。基于此,靶向泛素化及去泛素化过程能改善抑制性肿瘤微环境,增加免疫细胞的活性和浸润数量并下调免疫检查点,进一步与免疫检查点抑制剂、化疗药物联用能显著增强抗肿瘤效果。因此,本综述重点介绍了泛素化及去泛素化酶在肿瘤浸润性免疫细胞和免疫检查点中的作用,并总结其小分子抑制剂在肿瘤治疗中的最新发现和应用,为通过靶向泛素化及去泛素化改善免疫微环境,提高肿瘤对免疫治疗的反应性提供了新思路。

多梳抑制性去泛素化酶复合物的结构与功能及其在血液肿瘤发生发展中的作用

多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase,PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡,保护活性基因免受异常沉默,去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关,除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复。附加性梳样1(additional sex comb-like1,ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控。BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰。PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成,BAP1与ASXL1形成核心二聚体,其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能。ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基,ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1。了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要。在人类中,PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤。ASXL 1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束,大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致。目前认为,PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制。这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要。本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生,重点就ASXL1和BAP1进行综述,并系统总结了潜在的靶向治疗药物,以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考。