载阿霉素纳米粒温敏凝胶的制备及评价

目的 对制备出可用于肝动脉化疗栓塞(TACE)的载阿霉素纳米粒温敏凝胶(DOX-NPs-Gel)复合体系的相关特性进行评价。方法 以乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体,采用复乳法制备载阿霉素纳米粒(DOX-NPs),考察其外观、粒径、PDI和Zeta电位,经冷冻干燥得DOX-NPs冻干粉,将其分散于壳聚糖(CS)/β-甘油磷酸(β-GP)温敏凝胶(Gel),制得DOX-NPs-Gel;采用倒瓶法考察Gel、DOX-Gel、空白-NPs-Gel及DOX-NPs-Gel在37℃下的胶凝化时间及胶凝温度;扫描电镜观察微观结构;通过兔耳中动脉栓塞实验考察了空白-NPs-Gel的栓塞性能;通过在皮下注射空白-NPs-Gel于不同时间脱颈死小鼠,剥离出空白-NPs-Gel,测量其大小及质量,评价其吸收特性;采用动态膜透析法考察DOX、DOX-NPs、DOX-Gel的体外释放;采用无膜溶出法考察DOX-NPs-Gel的体外释放。结果 制备出的DOX-NPs形态规则,粒径为(186.68±5.99)nm,多分散系数(PDI)为(0.17±0.01),Zeta电位为(-23.33±1.54)mV,包封率和载药量分别为(77.10±4.46)%和(2.64±0.19)%;DOX-NPs-Gel 37℃下胶凝化时间为(165±15)s,胶凝化温度为(34.67±0.47)℃,冻干后其微观结构为整齐紧密的多孔结构;该复合体系可顺利通过微导管注射,可栓塞兔耳中动脉,且在皮下可被缓慢吸收;体外释放结果显示,第7天时DOX-NPs-Gel中DOX和DOX-NPs的释放率分别为(6.15±0.19)%和(47.25±5.11)%。结论 本研究制备的DOX-NPs-Gel在体温下可快速胶凝、可栓塞血管和皮下吸收,能够缓慢释放DOX-NPs。

载阿霉素纳米粒温敏凝胶复合体系的体内缓释性能和抗肿瘤作用及瘤内滞留性能评价

目的探讨载阿霉素(DOX)纳米粒温敏凝胶(DOX-NPs-Gel)复合体系的体内缓释性能、抗肿瘤作用及瘤内滞留性能。方法18只SD雄性大鼠随机均分为DOX组、DOX-碘油组(4 g/L DOX溶液1 mL与碘油1 mL混匀现配,5 mL/kg)及DOX-NPs-Gel组(5 mg/kg DOX+2 g/L DOX),腹腔注射,分别于给药后不同时间点经眼底静脉丛穿刺取血,采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术检测血浆中DOX的浓度,利用WinNonLin 8.1软件拟合主要药代参数[半衰期(t 1/2)、峰浓度(C max)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、平均驻留时间(MRT)];培养、收集小鼠肝癌细胞株H22细胞制成悬液,单次接种于90只雄性ICR小鼠右腋皮下构建荷瘤模型,分2部分进行实验,第一部分取荷瘤小鼠36只均分为生理盐水组(注射用生理盐水,5 mL/kg)、空白NPs-Gel组(100 mg空白NPs冻干粉分散于1 mL空白Gel,5 mL/kg)、碘油组(碘油,5 mL/kg)、DOX组(2 g/L DOX,5 mL/kg)、DOX-碘油组(4 g/L DOX溶液1 mL与碘油1 mL混匀现配,5 mL/kg)及DOX-NPs-Gel组(2 g/L DOX,5 mL/kg),瘤内注射、给药1次,观测10 d,给药后每2天称体质量1次并计算各组小鼠的体质量变化百分比,称重后同时测量各组小鼠瘤体宽度、长度并计算肿瘤体积(V),观测结束时脱颈处死、剥离肿瘤组织,称取各组小鼠瘤体质量并计算抑瘤率,然后制作切片采用苏木精-伊红(HE)染色观察组织学特征;第二部分取荷瘤小鼠54只均分为DOX组、DOX-碘油组及DOX-NPs-Gel组,给药剂量和途径同前,给药后12、24、48、72、96及120 h时取各组3只小鼠脱颈处死,剥离肿瘤组织,采用UPLC-MS/MS检测瘤体组织中各时间点的DOX瘤内滞留率。结果体内缓释性能研究结果显示,相比于其余组,DOX-NPs-Gel组大鼠t 1/2延长、CL降低(P<0.05);抗肿瘤作用考察结果显示,与其它治疗组相比,DOX-NPs-Gel组小鼠肿瘤组织生长最慢,瘤重降低(P<0.05),抑瘤率最高(76.55%),HE染色显示肿瘤组织出现大范围凋亡和坏死情况;瘤内滞留性能考察结果显示,DOX-NPs-Gel组小鼠第5天时滞留率为(44.14±3.84)%,其余组第4天时滞留率已降至0%。结论与DOX和DOX-碘油相比,DOX-NPs-Gel在动物体内具有更强的缓释性能、抗肿瘤作用及瘤内滞留性能。

聚吡咯基温敏凝胶的制备及性能研究

为了明确纳米温敏凝胶在光控药物释放和光热治疗等方面的应用价值,通过无皂乳液聚合法,使用单体N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide,NIPAM)与壳聚糖(chitosan,CS)合成了体积相转变温度为38.5℃,并具有明显的温敏性的PNIPAM/CS复合温敏凝胶;利用原位吸附法在PNIPAM/CS凝胶颗粒表面生长聚吡咯(polypyrrole,PPy)光响应层,获得结构为球形,尺寸分布为100~200 nm的PNIPAM/CS@PPy纳米凝胶。当温度从20℃增加到42℃时,凝胶颗粒的水合粒径从250 nm下降到140 nm,表现出温度变化驱动的体积收缩性能。研究结果表明:纳米凝胶颗粒具有较强的吸收近红外光功能;在808 nm激光照射下,纳米凝胶具有强光热转换性能,其光热升温随着浓度的增加而增强;PNIPAM/CS@PPy在温控药物释放和光热治疗等方面具有潜在的应用价值。

直肠用美沙拉嗪温敏凝胶的制备及质量评价

目的 制备一种具有缓释和保留性能,用于直肠给药的美沙拉嗪温敏凝胶(MZ-Gel)。方法 以胶凝温度为评价指标,采用星点设计-响应面法对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的用量进行优化。以Franz扩散池法进一步考察体外释药行为,得到最佳处方并对其进行质量评价。结果 MZ-Gel优化处方为P407 22.56%,P188 3.34%,胶凝温度为(32.8±0.3)℃;MZ-Gel的体外释药符合一级动力学特征,具有缓释效果;胶凝时间平均值为38.3 s,pH平均值为4.07,膨胀系数平均值为4.81%,持水率平均值为99.78%;红外表征表明,美沙拉嗪的加入并没有破坏温敏凝胶结构。结论 此方法制备工艺简单,性质稳定且具有良好的体外释药特征。

Box-Behnken效应面法优化盐酸达克罗宁温敏凝胶的处方工艺

目的制备盐酸达克罗宁温敏凝胶(DH-Gel),并对其进行稳定性、体外释放和刺激性考察。方法以胶凝温度为评价指标,采用单因素试验和Box-Behnken效应面法优化DH-Gel处方;以性状、pH、胶凝温度、药物含量变化为评价指标,考察DH-Gel在不同条件下的稳定性;以扩散池法考察凝胶体外释药行为;采用家兔眼刺激性试验考察DH-Gel的刺激性。结果最佳处方是盐酸达克罗宁用量为1%,泊洛沙姆407用量为19.39%,泊洛沙姆188用量为1.96%,羟丙基甲基纤维素用量为0.30%,苯甲酸钠用量为0.01%;在高温和低温条件下稳定性良好;凝胶的体外释药遵从Ritger-Peppas动力学方程,为Fick扩散;DH-Gel组刺激性程度小于盐酸达克罗宁溶液组。结论制备的DH-Gel具有理想的胶凝温度,能使药物更持久有效地黏附在给药部位,具有给药方便等优点。

基于泊洛沙姆的温敏凝胶在局部药物递送系统中的应用

温度敏感型的原位凝胶因其能根据温度变化进行相转变的特性而受到临床上的广泛关注,其在室温下为液体,在接近人体温度时能够快速形成凝胶,因此具有易于给药、缓释药物的特点。近年来,温敏凝胶作为一种局部药物递送系统的相关研究日益增多,而其中泊洛沙姆因具有良好的生物相容性和无毒性,基于泊洛沙姆制备的温敏凝胶占大多数。本文主要介绍了基于泊洛沙姆的温敏凝胶在局部药物递送系统中的开发和应用。

白藜芦醇温敏凝胶的制备HepG-2人肝癌细胞的抑制作用

以泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)为凝胶基质制备白藜芦醇温敏水凝胶,通过BoxBehnken Design(BBD)法优化处方后对其进行药剂学性质及质量评价,通过MTT法检测其对人肝癌HepG-2细胞的抑制活性。结果表明:确定的最优处方为P407质量分数为21.22%、P188质量分数为4.87%、P407与P188体积比为3∶1、白藜芦醇质量为2.5 mg;电镜结果显示其具有均匀致密的孔道,胶凝温度为36.4℃,胶凝时间为230 s,pH为7.12,黏度为1 784.6 mPa·s;溶蚀时间达6 h,溶蚀度为95.5%,药物释放可达到90%以上,凝胶系统稳定性良好,可稳定释放药物;MTT法检测发现能够有效抑制肿瘤细胞增长并有浓度依赖特性。制备的白藜芦醇温敏水凝胶具有良好的温敏效果,能够在局部形成药物储库,期待能为未来的临床应用及成果转化奠定基础。

aFGF磺化壳寡糖温敏凝胶的制备与缓释研究

通过合成反应制备了P407-P188泊洛沙姆和磺化壳寡糖复合温敏凝胶并负载aFGF,用于对aFGF进行缓释保护。SEM结果表明该复合温敏凝胶呈疏松多孔,层状分布,有助于吸附aFGF蛋白。体外释放实验结果表明在5d以后,aFGF的释放基本呈缓慢持续增长,说明复合温敏凝胶具有缓控释放的效果。生物相容性评价表明aFGF磺化壳寡糖温敏凝胶在小鼠体内存在异物性,但并没有毒性和抗原性,且具有良好的生物相容性。

双黄补温敏凝胶的制备及体外释放考察

目的:制备双黄补温敏凝胶,并考察其体外释放行为。方法:以提取时间、料液比、提取次数为影响因素,黄芩苷和盐酸小檗碱含量的综合评分为评价指标,采用正交试验优化提取工艺。以温敏凝胶基质用量为影响因素,胶凝温度为考察指标,优化处方工艺。最后通过透析袋法考察其体外释药行为。结果:最佳提取工艺为60%乙醇作为溶剂,提取时间0.5 h,料液比1∶20(m/V),提取3次;双黄补温敏凝胶最佳处方是17.0%的泊洛沙姆407(P407),1.0%的泊洛沙姆188(P188),0.7%的提取物,胶凝温度为34.3℃;黄芩苷的体外释放符合Higuchi方程,盐酸小檗碱的释放符合一级动力学方程。结论:双黄补温敏凝胶制备工艺稳定可行,为双黄补的开发提供了新剂型。

星点设计-效应面法优选连芩清热温敏凝胶制备工艺

目的 优化连芩清热温敏凝胶剂的制备工艺。方法 以泊洛沙姆407用量、泊洛沙姆188用量、连芩清热洗剂原液用量为考察变量,以胶凝温度为考察指标,采用星点设计-效应面法确定优选制备工艺条件,并进行预测分析。结果 连芩清热温敏凝胶剂的最优制备为:泊洛沙姆407用量17%,泊洛沙姆188用量3%,连芩清热洗剂原液用量比例为46%,连芩清热温敏凝胶的凝胶温度为30.4℃,凝胶时间为(14.8±2.1)s,凝胶长度(0.5±0.1)cm。结论 连芩清热温敏凝胶剂制备工艺简便,稳定性好,凝胶时间和凝胶长度合理。

PNIPAM温敏凝胶对水泥材料抗硫酸盐侵蚀性能的影响

利用自制聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)温敏凝胶制备水泥材料,并开展硫酸盐溶液侵蚀试验,测量试件质量与强度变化;同时采用SEM、MIP和水化热测试等手段,研究PNIPAM凝胶对水泥材料抗硫酸盐侵蚀性能的影响机理。结果表明,PNIPAM凝胶相变会释水,促进水泥材料的水化,改善内部孔结构,提高水泥材料力学性能;质量分数为1.0%的PNIPAM凝胶可降低水泥材料受硫酸盐侵蚀的质量损失和强度损失;PNIIPAM凝胶具有相变特性,可以抵消部分膨胀型侵蚀产物对水泥材料内部造成的破坏,提高水泥材料的抗硫酸盐侵蚀性能。

酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶的制备及体外释放研究

目的优化酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶(ketorolac tromethamine thermosensitive nasal gel,KT-Gel)处方,并对其体外释药机制进行研究。方法采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方;以无膜溶出法考察KT-Gel的体外溶蚀行为;以扩散池法考察KT-Gel的体外释药行为。结果KT-Gel最佳处方为泊洛沙姆40722.59%,泊洛沙姆1882.44%,羟丙基甲基纤维素0.31%,胶凝温度为(34.2±0.3)℃;凝胶的溶蚀符合一级动力学方程特征,体外释药遵从Ritger-Peppas动力学方程,为扩散与骨架溶蚀协同作用。结论采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方,所建模型预测性良好。KT-Gel释放受扩散和骨架溶蚀控制,可维持药物持续、稳定的释放。

帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶的制备及其体外性质研究

目的 制备帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶(PS-TNG)并对其体外性质进行评价。方法 以胶凝温度为主要观察指标,采用星点设计-效应面法对PS-TNG处方进行优化,然后以离体羊鼻黏膜为模型,采用Franz透皮扩散池法筛选PS最佳促渗剂,最后制备PS-TNG并对其体外性质进行研究。分别测定该制剂的胶凝温度、胶凝时间、pH值、体外溶蚀率、药物释放率以及药物释放度,并考察温度和转速对制剂黏度的影响以及制剂的膨胀系数和持水能力。结果 PS-TNG理想处方组成为:5.0%PS、20.88%F127、3.28%F68、0.28%HPMC、5.0%HP-β-CD、0.05%尼泊金乙酯及适量水。测得PS-TNG的胶凝温度为32.2℃,胶凝时间为48.2 s,pH值为7.4;PS-TNG体外累积溶蚀与药物累积释放量间具有良好的线性关系(r=0.9997);制剂释放度试验表明,PS-TNG具明显缓释特征。此外,发现温度和搅拌对制剂的黏度均有明显影响,该制剂的持水能力强且膨胀系数小。结论 PS-TNG处方组成合理,制备工艺简单,其胶凝温度、胶凝时间、p H值、膨胀系数和持水能力适宜,药物缓释作用明显,预计有良好的临床应用前景。

环孢菌素A眼用纳米粒温敏凝胶的制备及质量评价

目的优选环孢菌素A(cyclosporine A,CsA)眼用纳米粒温敏凝胶的处方,并考察其体外释药行为。方法采用纳米沉淀-高压均质法制备CsA纳米粒溶液。以泊洛沙姆407(poloxamer 407,F127)、泊洛沙姆188(poloxamer 188,P188)和壳聚糖的质量比为自变量、加泪液前和加泪液后的胶凝温度为因变量,用中心点复合设计响应面法构建投料比和胶凝温度的数学模型,并按照设定的目标胶凝温度筛选出F127、P188和壳聚糖的最优投料比。考察CsA眼用纳米粒凝胶的释药行为及机制。结果CsA纳米粒的粒径为220 nm,CsA眼用纳米粒温敏凝胶的最佳处方为F127、P188与壳聚糖的质量比为22.11∶1.75∶1.73,胶凝温度为(25.4±0.3)℃,用人工泪液稀释后的胶凝温度为(33.3±0.3)℃,24 h释药达90%。结论CsA眼用纳米粒温敏凝胶具有理想的胶凝温度和缓释作用,具有进一步开发的潜力。

复方葛根温敏凝胶的制备与体外评价研究

目的 研究复方葛根温敏凝胶(TISG of Gegen compound)的处方与制备工艺,并进行体外质量评价。方法 以泊洛沙姆(P407、P188)为凝胶基质处方,以胶凝温度作为评价指标,采用Box-Beheken法确定复方葛根温敏凝胶的处方和制备工艺,并对其进行流变学特性、体外释放等评价。结果 复方葛根温敏凝胶的最佳处方为葛根-桂枝提取物3%、精油微乳9%、PEG6000 1.54%、P407 20.18%、P188 4.97%,胶凝温度为(32.3±0.3)℃,24 h内葛根素和肉桂酸的累计释放量分别为(6069.03±2403.78)μg·cm^(-2)、(229.94±36.21)μg·cm^(-2),均符合零级动力学方程。结论 精油微乳和提取物复配制备成的温敏凝胶具有控释作用,能延长药物停留时间,可为临床治疗项背疼痛的制剂提供参考。

妇科冰蛇膏温敏凝胶的制备与药效学研究

目的:将临床经验方妇科冰蛇膏改变剂型制备成妇科冰蛇膏温敏凝胶,进行质量评价,并对混合性细菌性阴道炎做初步药效学考察。方法:以p407、p188、丙二醇为材料,采用冷法制备妇科冰蛇膏温敏凝胶;用HPLC法测定蛇床子素含量;从凝胶性状、pH值、胶凝温度、胶凝时间、离心稳定性、低温实验、高温实验等方面对其进行质量评价及稳定性考察;从体外释放程度、对小鼠白色念珠菌与大肠埃希菌混合细菌性阴道炎的转阴率、对阴道混合感染标本病理组织学检查分值及治愈程度、酶联免疫吸附试验等方面进行初步药效学研究。结果:妇科冰蛇膏温敏凝胶常温下为淡黄棕色均匀透明的凝胶溶液,胶凝温度不低于36.0℃不高于37.0℃,暂定蛇床子素含量不低于35μg/mL,体外释放可达81%,疗效优于原剂型妇科冰蛇膏。结论:制备的妇科冰蛇膏温敏凝胶组成合理,制备工艺简单,质量稳定,疗效更佳,用药方便,具有应用前景。

利巴韦林鼻用温敏凝胶热力学和流变学性质研究

考察了不同浓度泊洛沙姆407、PEG 6000和泊洛沙姆188及处方最利巴韦林对鼻用温敏凝胶的热力学[胶凝温度(T_1)、胶融温度(T_2)]和流变学性质(黏度)的影响。结果表明,凝胶的T_1和黏度均与泊洛沙姆407浓度呈负相关,而T_2则与其呈正相关；利巴韦林和相应辅料对凝胶的T_1、T_2和黏度都有不同程度的影响。

壳聚糖-明胶体系的温敏凝胶及其药物缓释性能

用试管倒置法研究在甘油磷酸钠存在下,壳聚糖-明胶体系的温敏凝胶化性能。体系3组分的体积比V(壳聚糖)∶V(G)∶V(甘油磷酸钠)从10∶0.5∶1～10∶0.5∶2.5(体系pH值6.8),37℃下凝胶化时间由(1200±60)s降至150s;V(壳聚糖)∶V(G)∶V(甘油磷酸钠)体积比从10∶0.25∶2～10∶1.25∶2(体系pH值6.8),37℃下凝胶化时间从(300±10)s增至(690±30)s。固定三者体积配比,明胶浓度增大,37℃下凝胶化时间延长。pH值在6.8～7.2范围适合于体系凝胶化。调节体积配比及合适的pH值,可实现壳聚糖/明胶/甘油磷酸钠体系在37℃下快速凝胶化。以布洛芬为模型药物,24h载药温敏凝胶累积释放度为(79.28±2.0)%,而24h布洛芬原药累积释放度为(97.04±2.5)%,表明载药凝胶对药物具有缓释作用。

壳聚糖温敏凝胶负载釉基质蛋白对骨髓基质细胞的作用

目的:探讨在壳聚糖温敏凝胶支架材料中釉基质蛋白(enamel matrix proteins,EMPs)对骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)增殖和碱性磷酸酶(alkaline phosphate,ALP)活性的影响。方法:合成壳聚糖温敏凝胶并加入适当浓度的EMPs,通过考马斯亮蓝试剂盒检测其对EMPs的缓释作用。用全骨髓培养法获得大鼠BMSCs,含10%胎牛血清的DMEM培养液进行原代培养。含EMPs浓度分别为0、50、100、150μg/mLDMEM培养液培养第3代大鼠BMSCs,MTT法测定各组细胞的增殖活性。MTT法及ALP试剂盒检测大鼠BMSCs在负载100μg/mLEMPs及不负载EMPs的壳聚糖温敏凝胶支架材料中的增殖情况及ALP的活性。采用SPSS11.0软件包对实验数据进行单因素方差分析及两样本t检验。结果:EMPs可在壳聚糖温敏凝胶中持续释放3周以上。DMEM培养液中,50μg/mLEMPs组从实验的第3天开始,显著促进大鼠BMSCs的增殖(P<0.01)。壳聚糖温敏凝胶负载100μg/mLEMPs后,于实验的第3天和第5天明显促进大鼠BMSCs的增殖(P<0.05)并且在实验的第7天(P<0.05)和第9天(P<0.01)显著促进大鼠BMSCsALP水平的提高。结论:壳聚糖温敏凝胶对EMPs具有缓释性,负载EMPs后,可以促进大鼠BMSCs增殖,提高ALP的活性。

星点设计-效应面法优化磷酸川芎嗪温敏凝胶的处方

目的:通过星点设计-效应面法优化磷酸川芎嗪温敏凝胶处方。方法:以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188为考察因素,以胶凝温度、黏度、渗透压为考察指标,分别用多元线性模型、二次多项式模型描述考察指标和两个考察因素之间的数学关系,确定优化处方,最后进行验证。结果:根据多元线性模型和二次多项式模型,发现两个考察因素和考察指标之间存在可信的定量关系,二次多项式模型比多元线性模型置信度高。结论:采用星点设计-效应面法,得到了基于二次多项式线性模型的磷酸川芎嗪处方优化模型,实现了该原位凝胶的处方优化。