干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症:细胞来源、数量、修饰手段及给药途径

背景:随着医疗技术的不断进步,干细胞疗法已经被用于包括肌萎缩侧索硬化症在内的多种疾病的治疗。目的:综述干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的研究进展,展望该领域的发展趋势。方法:以“肌萎缩侧索硬化症,间充质干细胞,神经干/祖细胞,多能诱导干细胞;amyotrophic lateral sclerosis,mesenchymal stem cells,neural stem/progenitor cells,pluripotent stem cells”为关键词,在PubMed、中国知网、万方数据库进行检索,检索时限为1995-2024年。共检索到1700余篇文献,最终纳入58篇文献用于综述。结果与结论:肌萎缩侧索硬化症是一种影响脑干和脊髓的下部运动神经元以及运动皮质的上部运动神经元的神经退行性疾病。干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的相关研究已成为一大研究热点。在这篇综述中,总结了不同种类干细胞在肌萎缩侧索硬化症研究领域中的应用情况,包括间充质干细胞、神经干祖细胞、多能诱导干细胞,评估了干细胞来源、细胞量、干细胞修饰手段及给药途径等临床前研究关键,为未来干细胞治疗的应用奠定了基础。

利鲁唑改善肌萎缩侧索硬化小鼠的运动功能及肌肉纤维化

目的探究利鲁唑对肌萎缩侧索硬化(ALS)小鼠的运动功能和肌肉纤维化的影响。方法选取13周龄雄性转基因ALS小鼠12只,随机均分为模型组、利鲁唑组,另选取6只野生型雄性小鼠作为正常组。通过悬挂测试、爬杆测试、转棒测试、抓握力测试、步态测试评估各组小鼠运动能力。比较各组小鼠体质量和血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平。采用肌肉病理组织学评估肌肉萎缩情况。采用免疫组化分析各组脊髓病变情况。结果与正常组相比,模型组ALS小鼠体质量明显下降,运动功能显著减弱,表现为爬杆时间增加,悬挂时间和前肢抓力减少,步幅长度缩短,肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平升高(P<0.05);骨骼肌炎症细胞浸润和组织纤维化,脊髓运动神经元大量丢失,星形胶质细胞和小胶质细胞异常激活。与模型组相比,利鲁唑组显著改善了ALS小鼠的运功功能,降低骨骼肌炎症细胞浸润和组织纤维化,减少了脊髓运动神经元丢失数量,抑制星形胶质细胞和小胶质细胞异常激活。结论利鲁唑早期治疗具有改善ALS小鼠运动功能减退、步态缓滞失衡和肌肉纤维化的作用。

肌萎缩侧索硬化与腕管综合征的正中神经运动传导及F波比较

目的通过对肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome,CTS)及健康对照组正中神经的神经传导及F波指标的对比分析,探讨无创鉴别ALS和CTS的电生理指标。方法回顾性分析作者医院2019年1月至2020年10月收治的ALS患者(n=45)及CTS患者(n=53),并选择同期健康体检者(n=58)作为健康对照,对三组正中神经的神经传导及F波指标进行分析,并对ALS组临床资料(包括ALS的病程、起病部位、病情进展方式、近或远端起病方式等)与正中神经F波指标进行相关性分析。结果远端运动潜伏期(distal motor latency,DML)、复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)三组间差异有统计学意义(均P<0.05),且三组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。F波出波率(F-wave persistent,FP)、重复F波百分比(the percentage of repeated F waves,RFP)、巨大F波(giant F waves,GF)出现与不出现受试者比值、重复巨大F波(repeated giant F waves,RGF)出现与不出现受试者比值在三组间差异有统计学意义(均P<0.05)。与CTS组比较,ALS组正中神经DML〔(4.51±0.91)ms比(4.02±0.76)ms,P<0.05〕更短、CMAP波幅下降更明显〔(10.76±3.98)mV比(5.15±3.86)mV,P<0.05〕、SCV更快〔(42.54±12.07)m/s比(58.81±6.21)m/s,P<0.05〕、F波最短潜伏期与M波潜伏期差(difference between F-wave minimal latency and M-wave latency,Fmin-M)更长〔(20.05±3.44)ms比(22.05±2.47)ms,P<0.05〕、FP降低〔95.0(80.0,100.0)%比50.0(25.0,85.0)%,U=2046.50,P<0.05〕、RFP更高〔0(0,10.0)%比15.0(0,27.5)%,U=885.00,P<0.05〕、GF出现与不出现受试者比值〔3/50比14/31,χ^(2)=98.00,P<0.05〕及RGF出现与不出现受试者比值更高〔0/53比7/38,χ^(2)=98.00,P<0.05〕。ALS组FP与病程(r=-0.49,P=0.003)、病情进展方式(r=-0.43,P=0.020)及起病部位(r=-0.50,P=0.003)呈负相关,RFP与病情进展方式(r=-0.42,P=0.022)及起病部位(r=-0.45,P=0.008)呈负相关。结论正中神经感觉传导相对保留而CMAP波幅降低是ALS鉴别于CTS的重要电生理特点。出现正中神经RGF是ALS与CTS鉴别的重要指标;ALS在腕以远和腕以近均有运动传导障碍,不能将远端运动潜伏期延长作为鉴别ALS与CTS的指标。

肌萎缩侧索硬化症CMAP波幅与ALSFRS-r评分的相关性分析

目的分析肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者运动神经传导复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)波幅下降与改良肌萎缩侧索硬化功能评分(revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale,ALSFRS-r)的相关性。方法 258例ALS患者进行常规运动神经传导测定,对上、下肢不同神经CMAP波幅下降进行分析,并探讨其与ALSFRS-r评分及各亚项评分的关系。结果大多数患者出现运动神经传导异常,其中正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经传导异常均以CMAP波幅减低最为常见(14.80%~59.90%),然后依次为末端运动潜伏期(distal motor latency,DML)延长(1.83%~25.00%)、CMAP未引出(2.23%~10.55%)和运动传导速度(motor conduction velocity,MCV)减慢(0~14.36%)。相关分析显示,正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的CMAP波幅与ALSFRS-r呈正相关(r=0.333,P<0.001;r=0.284,P<0.001;r=0.189,P=0.002;r=0.253,P<0.001)。Logistic回归分析显示,正中神经和胫神经的CMAP波幅与ALSFRS-r呈正相关,ALSFRS-r颈膨大亚项得分与正中神经CMAP波幅明显相关,而与尺神经CMAP波幅无相关性;ALSFRS-r腰膨大评分与胫神经和腓总神经CMAP波幅均有相关性。结论ALS患者运动神经传导异常以CMAP波幅下降最多见。它是一种有效的不可忽视的客观判断ALS病情严重程度的电生理指标,不同神经的CMAP波幅下降对判断颈膨大和腰膨大支配肌肉功能损害程度与ALSFRS-r评分中各个亚项评分具有同等评估效能。

肌萎缩侧索硬化合并甲状旁腺功能亢进症1例报道并文献复习

肌萎缩侧索硬化(ALS)属临床罕见的神经元疾病之一,甲状旁腺功能亢进症(HPT)发病机制仍有待进一步研究,故ALS合并HPT病例更为罕见,漏诊及误诊率极高,容易耽误患者病情。该文报道了1例ALS合并HPT患者的临床诊治情况,并复习了相关文献,分析了2种疾病之间的相通点及易混点,并为今后临床上该类疾病的诊疗提供参考。

铜稳态失调在肌萎缩侧索硬化发病机制中的研究进展

铜对维持细胞的正常代谢功能至关重要,参与细胞中多种生理过程,包括细胞呼吸、神经肽加工和铁运输等,维持铜稳态具有重要意义。在中枢神经系统中,铜稳态参与突触功能调节及髓鞘形成过程等,铜稳态失调与多种神经退行性疾病的发生密切相关,近年研究表明,铜转运ATP酶α(ATP7A)突变后导致的铜稳态失调,可能导致了肌萎缩侧索硬化(ALS)的发生发展。本文通过综述铜稳态失调在ALS发病机制的研究进展,提出了维持铜稳态可能为ALS治疗提供新靶点的展望。

肌萎缩侧索硬化SOD1基因治疗研究进展

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)现有的治疗方式对减缓疾病进展效果有效。目前已发现多个ALS致病基因,使得通过基因技术修饰已知基因变异成为可能。超氧化物歧化酶1(SOD1)基因变异是所有ALS动物模型临床前研究和临床试验的主要靶点。目前,反义寡核苷酸、RNA干扰、使用针对错误折叠蛋白的抗体消减或利用DNA基因组编辑技术修正变异基因等针对SOD1基因变异进行了较多研究,其中反义寡核苷酸治疗已上市,其他治疗研究也取得较大进展。

肌萎缩侧索硬化症发病机制及药物研究进展

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发病机制研究不明确,缺乏有效的治疗药物。因此,探究ALS疾病病理机制、助力新药研发,解决未被满足的临床需求具有重大的科学价值及社会意义。该文针对ALS的发病机制及治疗药物的研究现状进行综述,希望为ALS药物研发提供思路。

中药及间充质干细胞调控免疫反应治疗肌萎缩侧索硬化症的作用机制

背景:肌萎缩侧索硬化为一种进行性神经退行性疾病,常导致大脑和脊髓神经元死亡。肌萎缩侧索硬化发病机制极为复杂,难治率、死亡率高且目前其治疗药物仅有2种,因此开发新治疗方法以改善患者预后迫在眉睫。目的:综述中药及间充质干细胞调控免疫反应治疗肌萎缩侧索硬化的作用机制。方法:以“traditional Chinese medicine,mesenchymal stem cells,ALS,immune response”为英文检索词,以“中药,间充质干细胞,肌萎缩侧索硬化,免疫反应”为中文检索词,检索万方、中国知网、PubMed及Web of Science数据库2010-2023年的相关文献,最终纳入69篇文献进行综述分析。结果与结论:①中药调控免疫反应治疗肌萎缩侧索硬化可总结为5个机制:主要包括冰片和黄芪甲苷等中药促进闭锁小带蛋白1、闭合蛋白5表达重建血液中枢神经系统屏障完整性;复方扶芳藤合剂调节自然杀伤细胞表面受体分子抑制其自身毒性;半枝莲和广藿香等作用补体系统因子抑制其异常激活;雷公藤和钩藤等介导细胞外信号调节激酶1/2衰减诱导型一氧化氮合酶产生而抑制小胶质细胞活化;左归丸、栝蒌根等促进白细胞介素10表达调控T细胞改善免疫环境。②通过现有研究总结了间充质干细胞调控免疫反应治疗肌萎缩侧索硬化可总结为5个机制:减少水通道蛋白4表达和降低内皮型一氧化氮合酶信号传导等方面修复免疫屏障完整性;释放吲哚胺2,3-双加氧酶和前列腺素E2等因子抗自然杀伤细胞毒性;分泌因子H干扰转化酶活性抑制补体系统异常激活;调控CX3CL1/CX3CR1系统轴或分泌转化生长因子β等途径改变小胶质细胞表型抑制其活性;增加白细胞介素10表达或激活STATS磷酸化通路来恢复T细胞功能。③目前中药联合间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化研究较少,已知的相关研究报道显示,肌萎灵注射液可促进干细胞增殖分化以及补阳还五汤联合骨髓间充质干细胞显著提高血脑屏障完整性,未来还需进一步探讨两者对难治性肌萎缩侧索硬化的协同治疗效果。

人文关怀在老年肌萎缩侧索硬化症病人中的应用

目的分析人文关怀护理在老年肌萎缩侧索硬化症病人中的应用效果。方法便利选取2021年2月至2023年3月南京脑科医院神经内科收治的67例老年肌萎缩侧索硬化症病人为研究对象,比较人文关怀护理实施前后病人的关怀感受、自我效能感、情绪状态与生活质量。结果人文关怀护理实施后病人的关怀行为评价量表(CBI)评分、一般自我效能感量表(GSES)评分和健康生活量表简表(SF-36)评分均高于护理前(P<0.05);状态-特质焦虑问卷(STAI)中各分表的评分均低于护理前(P<0.05);病人的治疗依从性、护理满意度均显著提高(P<0.05)。结论在老年肌萎缩侧索硬化症病人中实施人文关怀护理,不仅能增强其关怀感受,提高自我效能感,而且还能改善病人情绪状态,提升治疗依从性及护理满意度,促进其生活质量进一步提高。

肌萎缩侧索硬化症个案处方用药规律挖掘

目的为中医临床治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)提供参考。方法计算机检索中国知网中以中药治疗ALS的个案文献,检索时限为自建库起至2022年11月。采用Excel软件统计复方中组方药物的使用频次(率)、四气(性)、五味、归经、功效,并导入中医传承计算平台(V 3.0)进行数据挖掘。结果共纳入个案文献110篇,涉及中药组方139个、中药218味,累计使用频次1946次。常用药物(使用频率>10%)45味,性味归经分别以温性(47.35%)、甘味(42.45%)、归脾经(20.29%)为主,药物功效以补虚类(41.37%)为主。中药组合98个,涉及中药24味,其中以黄芪、白术、党参组合(33次)最常见,药对以黄芪-山药、黄芪-熟地黄最常见(均使用32次);聚类分析提取核心药物组合5类。结论ALS个案用药处方以补虚类中药为核心,分补气、补血、补阳、补肝肾,配以升阳、温里、行气等药味。处方组合以气血双补、阴阳双补、清热化痰和益气活血为主要功效。

肌萎缩侧索硬化症患者营养管理的最佳证据总结

目的检索、评价和总结肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者营养管理的最佳证据。方法采用PIPOST确定循证问题,按照“6S”证据检索模型自上而下依次检索国内外数据库及网站关于ALS患者营养管理的证据,检索时限为建库至2022年9月1日。由2名研究人员对纳入文献进行质量评价、证据提取及汇总。结果共纳入15篇文献,包括1篇临床决策、2篇指南、2篇系统评价、2篇随机对照试验、2篇队列研究、1篇专家共识和5篇专家意见,共提取出7个维度共28条证据。结论本研究对ALS患者营养管理最佳证据进行了总结,可为临床医护人员开展ALS患者营养管理提供循证依据。

P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化疾病中的作用

目的 探索分析P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化(ALS)疾病发生发展中的作用。方法 应用SOD1-G93A转基因小鼠,通过转棒实验、Western blot方法及免疫荧光双标染色,观察SOD1-G93A转基因小鼠在症状前期、症状中期、终末期及对照组小鼠运动功能、皮质与腰髓P2Y12受体及小胶质细胞特异性标记物IBA1表达的变化情况。结果 SOD1-G93A转基因小鼠随病程进展运动功能逐渐下降;腰髓P2Y12受体随病程进展有逐渐降低趋势,与对照组比较,终末期P2Y12受体表达明显减低(P<0.05),皮质各期变化不明显;腰髓IBA1受体随病程进展有逐渐升高趋势,与对照组比较,终末期IBA1表达明显升高(P<0.05),皮质各期变化不明显。结论 随SOD1-G93A转基因小鼠病程进展运动功能逐渐降低,腰髓P2Y12受体表达减少,小胶质细胞增生明显,P2Y12受体介导的小胶质细胞活化可能参与了ALS的发生发展。

携带SOD1-p.A5S突变的1例肌萎缩侧索硬化患者病例报道及相关文献分析

目的肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种进行性和致命的神经退行性疾病。目前认为Cu/Zn超氧化物歧化酶1基因(Cu/Zn superoxide dismutase gene 1,SOD1)突变是导致家族性ALS的原因之一,对可疑ALS家族史的患者进行SOD1基因测序可能有帮助。本文首次报道中国籍汉族SOD1-p.A5S突变的肌萎缩侧索硬化1例,并总结其临床特征。方法与结果首次报道中国籍汉族SOD1-p.A5S突变的1例ALS临床患者并复习相关病例文献,总结其临床特征。研究病例为男性,34岁,以“双下肢无力2年,加重伴双手无力半年”之主诉入住西安交通大学第一附属医院神经内科,主要临床表现为逐渐进展的四肢无力,无吞咽困难,无认知功能障碍。入院后进一步完善常规检查及肌电图等排除其他诊断,并行基因检测。结合患者典型的临床表现和肌电图提示颈髓、胸髓和腰髓三个区域存在下运动神经元受累的证据,合理排除其他诊断及特征性基因检测结果,诊断为ALS。基因检测结果提示患者存在SOD1一号外显子c.13G>T(p.A5S)杂合突变,其母有可疑病史但已死亡未进行基因验证。出院后随访截至2022年8月21日,随访时间共38个月,病程62个月。进一步查阅文献报道的同一位点突变的其他患者的临床特点,总结发现本例突变患者与其他文献报道同一位点突变患者进展较慢。结论基因测序是诊断家族性ALS的有利工具。SOD1一号外显子c.13G>T(p.A5S)突变为罕见的致病性变异,该亚型患者进展较慢,进一步说明基因检测在ALS的诊断和预后判定中具有重要价值。

肌萎缩侧索硬化医疗质量控制指标

国家神经系统疾病医疗质量控制中心于2022年设立了运动神经元病(motor neuron disease,MND)质控专病组,启动了肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)/MND医疗质量控制体系建设。通过系统调研循证医学证据和国内外指南,MND质控专病组利用德尔菲法制定了ALS医疗质量控制指标体系,从统一诊断标准,建立患者全面管理概念,规范治疗方案等方面系统完善ALS的住院诊疗质量控制过程。该ALS医疗质量控制指标体系共15个指标,将为我国ALS医疗质量改进的实施提供首套可供监测的量化工具。通过对该指标体系的持续监测,可进行医疗质量的系统比较。借助这些指标系统开展工作,可提高医护人员对ALS的认识并规范临床医疗行为,从而促进中国MND医疗规范和持续质量改进体系的完善与发展。

基于虚气流滞理论治疗肌萎缩侧索硬化症的临床疗效与安全性Meta分析

目的 系统评价基于“虚气流滞”理论治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的有效性以及安全性。方法 检索中文期刊全文数据库、万方医学数据平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库,搜索自建库至2023年10月公开发表的基于“虚气流滞”理论应用补虚通滞法治疗ALS的随机对照研究。采用Revman Manager 5.4软件和Stata18软件进行Meta分析。结果 共检索出14项随机对照研究,涉及844例患者。干预组中西医联合疗法总有效率、ALS功能量表积分高于对照组(P<0.05),中医证候积分低于对照组(P<0.05);两组Appel功能量表积分、安全性评价比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 基于“虚气流滞”理论治疗ALS可有效延缓患者疾病进展,提高神经功能,提高生存质量,不增加不良反应的发生。

脐血间质干细胞移植对肌萎缩侧索硬化患者神经系统功能的影响

目的：探讨脐血间质干细胞移植对肌萎缩侧索硬化（ALS）患者神经系统功能的影响。方法：移植脐血间质干细胞治疗8例ALS患者，选用“神经康复功能评定系统-V2003”软件对治疗前3d、治疗后2～3月ALS患者的肢体运动（Cart-Shephard评分）、构音障碍（Frenehay评分）、平衡能力（Berg评分）、功能独立性评定（FIM）各方面的功能进行评估。结果：移植治疗前ALS患者Cart-Shephard、Frenehay、Berg、FIM评分与治疗后比较，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论：脐血间质干细胞移植治疗可以显著改善ALS患者的神经系统功能。

肌萎缩侧索硬化患者肺功能及呼吸肌功能特点

目的探讨肌萎缩侧索硬化(ALS)患者肺功能及呼吸肌功能的特点。方法 68例ALS患者完成肺功能及呼吸肌功能检测,并与同期68例正常人的检测结果进行配对分析。结果 77.94%ALS患者的肺功能异常,表现为VC、FVC、FEV1、PEF、TLC、MVV、MIP、MEP呈不同程度下降,FEV1/FVC%正常、RV正常或上升,DLCO正常或下降。91.18%ALS患者出现呼吸肌功能异常,表现为MIP、MEP下降。另6例ALS患者全部指标正常。结论 ALS患者的肺功能特点是以限制性肺通气功能损害为主,合并有不同程度的呼吸肌功能下降。肺通气功能损害程度轻的患者肺弥散功能及残气容积正常,肺通气功能损害程度重的患者肺弥散功能下降,残气容积升高。

肺脾论治对肌萎缩侧索硬化肌力及呼吸功能的影响

目的:观察肺脾论治对肌萎缩侧索硬化(ALS)肌力和呼吸功能的影响。方法:在常规治疗基础上,对36例肺脾两虚的ALS患者加服自拟健脾益肺方,疗程8周,观察治疗前后患者肌力、呼吸功能的改变情况及不良反应,并进行随访观察。结果:除上肢肌力、最大呼气压(MEP)外余观察指标治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05),随访观察ALSFR-R每月下降均值为0.66。结论:从肺脾论治ALS,患者肌力及呼吸功能基本保持稳定,且能在一定程度上延缓病情。

肌萎缩侧索硬化病人营养管理的最佳证据总结

目的:总结肌萎缩侧索硬化病人营养管理的最佳证据,为临床制定肌萎缩侧索硬化病人营养管理方案提供参考。方法:系统检索国内外相关指南、学会网站及数据库中肌萎缩侧索硬化的相关指南、临床决策、证据总结、系统评价及专家共识。检索时限为2017年1月1日—2022年12月23日。结果:共纳入6篇文献,包括4篇指南、1篇系统评价、1篇专家共识,从多学科团队、筛查与评估、营养原则、吞咽障碍营养干预4个方面共总结出30条证据。结论:本研究整合了肌萎缩侧索硬化病人营养管理的最佳证据,临床应用中应结合具体医疗环境与病人实际情况选择最佳证据,形成合理有效的营养管理方案,从而改善病人的生活质量及疾病预后。