关于药物协同作用的几种计算方法

如何计算药物的相互作用，是一个长期存在争论的问题。本文介绍了药物之间相互加和、协同和拮抗的等高线定义，介绍了药物相互作用的几种常用计算方法：方差分析交互作用项法、半剂量法及等高线法，以及在非标准实验设计的情况下利用等高线进行分析的方法，并就几种方法的优缺点进行了讨论。作者认为，在这一问题的最佳数学方法最终确立之前，等高线法可能是一个较为理想的分析手段。

过氧化氢对5种唑类药物体外抗耐药白假丝酵母菌的协同作用

目的考察过氧化氢(H2O2)对5种唑类药物:氟康唑(FLC),伊曲康唑(ICZ),酮康唑(KCZ),咪康唑(MCZ)和硫康唑(SCZ)体外抗耐药白假丝酵母菌作用的影响。方法利用8株对氟康唑耐药,2株对氟康唑敏感的白假丝酵母菌,采用微量液基稀释法测定药物单用时的最低抑菌浓度MIC80值,采用棋盘式微量液基稀释法测定两药联用时的MIC80值,在此基础上计算部分抑菌浓度指数(FICI)即协同指数,依据FICI值判断H2O2与唑类药物联用是具有协同、无关还是拮抗作用。结果对所有耐药菌株,两药联用的FICI值均小于0.5,H2O2与唑类药物联用显现出协同作用;对2株敏感菌株,两药联用的FICI值大于0.5、小于2,显示为无关作用。结论 H2O2和唑类药物(氟康唑,伊曲康唑,酮康唑,咪康唑,硫康唑)联用有协同抗耐药白假丝酵母菌作用。

溴莫普林与磺胺药物联合的协同作用研究

报道溴莫普林及甲氧苄啶与磺胺甲口恶唑、磺胺嘧啶联合应用和Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ对临床常见分离的２０种５０２株菌抗菌作用结果。结果显示：溴莫普林与磺胺药物以１４配比浓度联合应用对多数测试菌具有明显的抗菌协同作用，尤其对大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、沙雷氏菌、柠檬酸杆菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、金葡球菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、奈瑟氏淋球菌、厌氧脆弱拟杆菌等均具有显著的抗菌协同作用。协同率达６０％～１００％，联合用药后抗菌作用比单独用药增效数倍至数百倍。

抗真菌药物的协同作用

目前真菌感染 ,尤其是酵母菌感染的发病率和严重度在不断增加 ,并且随着耐药菌株的出现可选择的药物又很有限 ,这些都增加对新药和新治疗途径的需求。近年来人们尝试通过联合应用抗真菌药物 ,产生协同作用从而拓宽抗菌谱 ,获得杀菌活性并且降低耐药风险。本文综述了这类研究的常用方法和针对各种不同的真菌所能联合应用的药物。

干预磷脂酰肌醇蛋白多糖3基因转录联合抗肿瘤药物抑制肝癌细胞增殖的协同作用

目的探讨干预磷脂酰肌醇蛋白多糖(GPC)3基因转录和联合抗肿瘤药物对肝癌细胞增殖的抑制效果。方法构建4种GPC-3-shRNA质粒转染肝癌HepG2细胞,以realtime-PCR、Western Blot法观察GPC-3基因及蛋白表达水平,分析其与肝癌细胞增殖、凋亡的关系。计量资料两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析。结果 4种转染质粒中shRNA1转染HepG2细胞效率>85%,在mRNA水平的沉默效率为89.3%,GPC-3蛋白表达显著抑制(P<0.01)。shRNA1干扰组72 h HepG2细胞抑制率71.1%,与阴性组比较差异有统计学意义(t=18.092,P<0.001);shRNA1干扰组肝癌细胞发生生物学特性改变,迁移抑制率为89.1%,明显慢于阴性组,差异有统计学意义(t=8.326,P<0.001);HepG2细胞运动抑制率为53.6%、侵袭抑制率60.1%,与阴性组比较差异均有统计学意义(t值分别为52.400、48.245,P值均<0.001)。shRNA1干扰组β-catenin mRNA抑制率为46.9%,Gli1 mRNA上调率为7.4%,与对照组比较差异均有统计学意义(t值分别为30.108、-3.551,P值分别为<0.001、0.009)。在24 h时,10μmol/L索拉非尼与shRNA1联合,对肝癌细胞抑制率为52.6%,100μmol/L索拉非尼与shRNA1联合,对肝癌细胞的抑制率为79.5%,与对照组比较差异有统计学意义(t值分别为23.314、50.352,P值均<0.001)。索拉非尼对HepG2细胞的半数抑制浓度(IC_(50))值为(4.67±1.20)μmol/L、雷帕霉素为(7.85±2.00)nmol/L、厄洛替尼为(18.36±0.56)μmol/L,与shRNA1联合使用后HepG2细胞抑制率达95.11%。结论特异性shRNA干预GPC-3转录可抑制肝癌细胞增殖、迁移运动和侵袭能力,并诱导肝癌细胞凋亡,与抗肿瘤药物协同抑制癌细胞增殖,提示GPC-3可能是肝癌治疗有效靶点,联合靶向治疗将为肝癌提供更佳治疗策略。

从药物协同作用看珍菊降压片

两个或两个以上的药物合并使用时效应增加，称为协同作用。从临床来看，一般有三种表现。一是相加作用，即几种药物合用时的效应是分别作用时的效果之和。二是增强作用，即药物合用时的效应大于它们分别作用的效果之和。三是增敏作用，即一种药物能使另一种药物的敏感性增强，提高另一种药物的疗效。

蝎毒抗癌多肽对大肠癌细胞LoVo的影响及其与化疗药物的协同作用

目的 :探讨东亚钳蝎蝎毒抗癌多肽对大肠癌细胞LoVo的影响及其与多种化疗药物的联合作用。方法 :采用MTT法 ,测定蝎毒抗癌多肽与各种化疗药物对LoVo细胞的增殖抑制作用以及蝎毒抗癌多肽与化疗药物联合对LoVo细胞的增殖抑制作用。结果 :蝎毒抗癌多肽可抑制LoVo细胞增殖 ,并可诱导其凋亡。低浓度的蝎毒抗癌多肽与化疗药物联合用药 ,可产生较强的抑制细胞增殖的作用。结论 :蝎毒抗癌多肽具有直接的抗肿瘤作用 ,并且具有可以增强化疗药物作用的功能。

药物协同作用诱发脑胶质瘤患者癫痫发作一例

患者男,73岁,因喘憋加重1周就诊。既往有慢性支气管炎病史,常使用氨茶碱类平喘药及平喘气雾剂,无药物过敏史,无癫痫及抽搐史。脉搏76次/min,血压165/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),两肺可闻哮鸣音及干啰音。诊断:喘息型支气管炎;高血压病。给予左旋氧氟沙星0.2 g静脉滴注,60 min输完。其后给予氨茶碱0.25 g及地塞米松5

右美托咪定辅助全身麻醉患者的镇静及全身麻醉药物的节俭作用

目的评价右美托咪定用于全身麻醉患者的镇静效应及其对全身麻醉药物的节俭作用。方法随机、双盲、安慰剂对照研究。24例年龄为18-65岁的患者,美国麻醉医师学会分级Ⅰ-Ⅱ级,于全身麻醉下行开腹手术,且手术时间〉2 h。患者随机分为Dex组和对照组,分别在全身麻醉诱导前经静脉泵输入盐酸右美托咪定注射液或等量0.9%氯化钠溶液,观察10 min,记录血压、心率、脉搏血氧饱和度和Ramsay镇静评分（RSS）的变化。麻醉诱导采用丙泊酚、芬太尼和维库溴铵,术中以七氟烷维持。记录丙泊酚诱导剂量及术中血压、心率、最低肺泡有效浓度（MAC）。结果 Dex组用药后5、10 min时的RSS及用药后10 min较给药前的RSS升高值均显著高于对照组（P值均=0.000）。Dex组全身麻醉诱导期间丙泊酚用量显著少于对照组（P=0.000）。Dex组切皮后2 h内24个观察时间点（每5 min为1个观察点）的七氟烷MAC值均显著小于对照组同时间点（P值均〈0.05）,MAC曲线下面积显著小于对照组（P=0.000）。结论右美托咪定具有明显的镇静作用,可减少全身麻醉中丙泊酚和七氟烷的用量。

木犀草素抗肿瘤细胞增殖及增敏抗肿瘤药物作用研究

目的:研究黄酮类化合物木犀草素(Luteolin)对体外抗肿瘤细胞增殖,以及其与抗肿瘤药联用的增敏作用。方法:选用5μmol/L或10μmol/L木犀草素与不同浓度抗肿瘤药联合作用肿瘤细胞24 h后,用MTS法检测其体外抗增殖作用。结果:5μmol/L木犀草素对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人子宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人胃腺癌细胞(AGS)、人胃癌细胞(MGC-803)的抗增殖作用均<20%,对人结肠癌细胞(Caco2)和人肝癌细胞(HepG2)的抗增殖作用约20%。Bexarotene单一用药时对Hela细胞抑制率达50%(IC50)的浓度约为2μmol/L,与5μmol/L木犀草素联用后IC50约0.2μmol/L,5μmol/L木犀草素与0.1μmol/L Bexarotene联用对Hela细胞的抗增殖作用达44%,Bexarotene与木犀草素联用在MGC-803、HepG2、A549细胞中增敏较小,在Caco2和MCF-7细胞中无增敏作用;顺铂单一用药时对Hela细胞的IC50>30μmol/L,与5μmol/L木犀草素联用后IC50约3μmol/L,联用后在MGC-803、HepG2和A549中增敏较小;博来霉素单一用药时对Hela细胞的IC50>100μmol/L,对A549细胞的IC50约为100μmol/L,与5μmol/L木犀草素联用后Hela细胞的IC50约为1μmol/L,与10μmol/L木犀草素联用后A549细胞的IC50约为10μmol/L。木犀草素与格列卫联用在MGC-803、HepG2、A549和AGS中增敏较小。结论:木犀草素在低于10μmol/L浓度时,对肿瘤细胞体外抗增殖作用较小。低浓度(5μmol/L^10μmol/L)的木犀草素在不同的肿瘤细胞中对抗肿瘤药的增敏作用强度不同,在Hela细胞中增敏作用最显著。

重楼、土鳖虫对人肝癌SMMC-7721细胞增殖抑制的协同作用

目的体外观察重楼及土鳖虫提取物对人肝癌SMMC-7721细胞增殖的抑制作用及两者联合应用的抑制率及相互作用。方法采用MTT法测定两者对人肝癌SMMC-7721细胞的增殖抑制率，利用金式公式判定两药舍用的效果。结果重楼及土鳖虫提取物能抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，并呈浓度和剂量依赖性。两者作用于人肝癌SMMC-7721细胞72h的IC50分别为0．17mg／mL和1．99mg／mL。重楼提取物0．1-0．8mg／mL与土鳖虫提取物1～4mg／mL同时给药对人肝癌SMMC-7721细胞可产生单纯相加至协同杀伤作用.结论重楼、土鳖虫提取物联合用药可产生协同作用，两者联合应用在抗肿瘤治疗中具有合理性：

大黄酸诱导肿瘤细胞凋亡及与丝裂霉素的协同作用

目的 研究大黄酸 (rhein)诱导肿瘤细胞凋亡及与丝裂霉素 (MMC)的协同作用。方法 采用流式细胞术、琼脂糖凝胶电泳和荧光显微镜观察 ,[3H] 胸苷转运和参入测定 ,MTT法检测。结果 大黄酸可诱导KB细胞凋亡 ,出现sub G1峰与DNA梯形条带。大黄酸与MMC合用能明显提高KB细胞凋亡率。大黄酸可抑制KB细胞核苷转运和DNA合成。大黄酸对KB ,BEL 740 2和MCF 7细胞有一定的增殖抑制作用 ,并且与MMC合用对 3种细胞均有显著协同作用。

药物相互作用动力学分析方法及其CoDrug软件

在药物治疗学领域 ,复方新药的组方筛选和优化、临床联合用药方案的设计与评价 ,以及中药方剂配伍规律的定量研究 ,均需要药物相互作用的动力学分析。本文结合其专用软件CoDrug ,简介了多药物联合应用时优选最佳组份、剂量和比例的权重配方法 ;分析药物相互作用动态规律的参数法和映射法 ,以及多指标综合分析法 ;

三氧化二砷与传统及新型药物协同抑制皮肤T细胞淋巴瘤细胞系增殖

目的:探讨三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)与传统药物地塞米松(Dexamethasone,DXM)、依托泊苷(Etoposide,VP-16)、甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)和新型药物硼替佐米(Bortezomib,BTZ)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid,SAHA)联合对人皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞系Hut-78、Hut-102细胞的增殖抑制作用。方法:不同浓度的As2O3单药或与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合作用于Hut-78、Hut-102细胞48 h后,采用MTT法检测细胞增殖抑制率,应用联合指数分析两药是否具有协同效应。结果:As2O3、DXM、VP-16、MTX、BTZ、SAHA单药对Hut-78、Hut-102细胞的增殖均具有显著的抑制作用,呈剂量依赖性,培养48h的半数抑制浓度分别为5μmol/L、500μg/L、2.5μg/L、1μg/L、10μmol/L、2.5μmol/L。As2O3与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合时具有协同效应,抗肿瘤作用更为显著。结论:As2O3单药及其与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA联合在体外可有效抑制CTCL细胞增殖。As2O3是一种很有前景的治疗CTCL的药物,As2O3与DXM/VP-16/MTX/BTZ/SAHA等传统或新型药物联合可为CTCL临床的治疗提供实验依据。

类黄酮和维生素E协同对抗细胞膜损伤的作用

目的:观察类黄酮和维生素E在拮抗壬基酚的致损伤作用方面的表现。方法:实验于2005-03在湖南环境生物学院实验中心完成。实验动物为5月龄SD大鼠30只。①抽取大鼠的外周血0.5mL种入含植物血凝素的RPMI1640培养基培养后,按照加入试剂的不同分为4组,空白对照组犤注入蒸馏水(5,10,15,20mL)犦,壬基酚组犤注入壬基酚(5,10,15,20mL)犦,类黄酮组犤注入类黄酮(1×10-6,1×10-5,1×10-4mol/L)0.5mL犦,维生素组犤注入维生素E(0.25,0.50,1.00,2.00mg)犦。不同处理后用姐妹染色体色差法制成色差法染色体玻片,镜检淋巴细胞姐妹染色单体交换率。②抽取SD大鼠的外周血种入含植物血凝素RPMI1640培养基培养。按照加入试剂的不同分5个组,壬基酚组(注入壬基酚10μL),壬基酚+类黄酮1组(注入壬基酚10μL+类黄酮10-6mol/L,经温育),壬基酚+类黄酮2组(注入壬基酚10μL+类黄酮10-6mol/L,不经温育),壬基酚+维生素组(注入壬基酚10μL+维生素E0.5mg),壬基酚+类黄酮+维生素E组(注入壬基酚10μL+类黄酮10-6mol/L+维生素E0.5mg)。按照不同处理后用姐妹染色体色差法制成色差法染色体玻片,在荧光显微镜下观测50个细胞,镜检姐妹染色单体交换率。③取相对固定部位的肝组织块,经处理后制成超薄切片经醋酸铀-枸椽酸铅双重染色,在透射电镜下观察膜系统。结果:经不同试剂处理培养外周血用姐妹染色体色差法制成的染色体玻片全部进入结果分析。①当每瓶加入的壬基酚达到15μL时,细胞数明显减少,即外周血淋巴细胞分裂增殖的趋势明显减缓或停滞,累积的分裂相不多。各种壬基酚剂量处理下的姐妹染色单体交换率/细胞的数值与对照组相比差异有显著性。②未经37℃、4h温育的10-6mol/L的类黄酮没有显示出对壬基酚的拮抗作用,与相应经过温育的处理组相比差异有显著性。经温育处理的10-6mol/L的类黄酮溶液可以明显降低姐妹染色单体交换率,与对照组比较差异呈显著性(P<0.05)。而0.5mg的维生素E对壬基酚并未呈现显著的拮抗致损伤作用。但10-6mol/L类黄酮溶液0.5mL和维生素E0.5mg同时处理,与对照组比较细胞姐妹染色单体交换率出现大幅下降,差异呈现显著性。③透射电镜观察可见,壬基酚染毒组与拮抗物处理组比较肝细胞失去正常形态,细胞膜消失,核膜破碎,细胞胞质未见结构完整清晰的细胞器,膜结构损伤严重。结论:类黄酮可显著降低壬基酚处理过的淋巴细胞姐妹染色体交换率,类黄酮单因素存在一定的拮抗作用。终浓度0.9×10-7mol/L的类黄酮和90.9mg/L的维生素E在降低壬基酚处理过的淋巴细胞姐妹染色体交换率方面存在显著的协同效应。即一定剂量的类黄酮和维生素E在拮抗壬基酚的致损伤作用中存在着显著的协同效应。

环磷酰胺和5-氟尿嘧啶对卵巢透明细胞腺癌的协同作用

目的 研究环磷酰胺和 5 氟尿嘧啶对卵巢透明细胞腺癌的协同作用。方法 采用四唑基础半自动化的比色 (MTT)检验法 ,评价在 6个卵巢癌细胞系包括 4个透明细胞腺癌和两个浆液性乳头状腺癌中 ,应用 7种单独的药物和 7种药物联合体系化疗药物的细胞毒性作用。结果 顺铂产生的 50 %生长抑制药物浓度 (IC50 )在 5个细胞系中是在临床可达到的药物浓度范围之内。环磷酰胺的IC50 曲线下的面积 (AUC)在两个浆液性乳头细胞系中是在临床中可达到的AUC之下。Paclitaxel在透明细胞癌中比浆液乳头细胞癌中更加有效。当不考虑这些原发肿瘤的组织病理学特征 ,在Paclitaxel和顺铂 ,环磷酰胺和顺铂或 5 Fu联合用药中发现细胞毒性加强。结论 卵巢癌细胞系对于化疗药物反应的不同依赖于组织病理学特性 。

等高线法研究八肽胆囊收缩素与血管紧张素Ⅱ在拮抗大鼠吗啡镇痛中的协同作用

目的：探讨八肽胆囊收缩素（ＣＣＫ８）与血管紧张素Ⅱ（ＡⅡ）在拮抗吗啡镇痛时是否相互协同。方法：大鼠皮下注射吗啡（５ｍｇ／ｋｇ）１０ｍｉｎ后，再向侧脑室单独注射ＣＣＫ８或ＡⅡ，以及同时注射二者不同剂量和不同比例的混合物，观察其对吗啡镇痛效应的影响。结果：联合应用ＣＣＫ８与ＡⅡ所产生的拮抗吗啡镇痛的作用明显大于单独使用ＣＣＫ８或ＡⅡ。结论：ＣＣＫ８和ＡⅡ以一定的比例联合应用，其拮抗吗啡镇痛的作用可以协同。

抗癌中药复方协同顺铂对Fas/FasL介导SKOV3细胞免疫逃逸的逆转作用

目的研究抗癌中药复方(CHMP)药血清及其协同顺铂(DDP)对Fas/FasL介导SKOV3细胞免疫逃逸的逆转作用。方法根据前期研究结论制备抗癌中药复方(CHMP)1及CHMP2复方颗粒药最佳时相及剂量的药血清;观察CHMP与顺铂之间的协同作用;流式细胞术(FCM)分析对照组(A组)、CHMP1组(B组)、CHMP2组(C组)、顺铂组(D组)、CHMP1+顺铂(E组)、CHMP2+顺铂组(F组)等各组药血清对各实验组细胞SKOV3表面Fas/FasL分子及各实验组SKOV3细胞对JurkatT细胞凋亡的诱导。结果各组药血清处理72h后,SKOV3细胞表面Fas抗原表达率较对照组明显升高(P<0.01),SKOV3细胞表面FasL抗原表达率较对照组也显著降低(P<0.01)。但顺铂处理的SKOV3细胞FasL抗原表达与对照组相比显著提高(P<0.05)。SKOV3与JurkatT细胞共同培养时各组细胞凋亡率与对照组相比明显降低(P<0.05),联合用药与顺铂相比可减少JurkatT细胞的凋亡。结论 SKOV3细胞表面的FasL可能与JurkatT细胞表面的Fas结合,通过Fas/FasL途径诱导T淋巴细胞凋亡来逃避免疫系统的攻击。联合用药与顺铂相比可减少JurkatT细胞的凋亡,从而增加其对肿瘤细胞的杀伤活性。与化疗药顺铂具有协同作用,解毒化瘀复方与顺铂的协同作用优于补益复方。