儿童药物难治性癫痫的遗传学及临床特征分析

背景目前儿童药物难治性癫痫(DRE)在儿童癫痫中的占比维持在30%左右,且常合并精神发育迟滞,影响患儿生活质量,因此DRE的诊疗仍然是神经病学的重大挑战。目的分析儿童DRE的遗传学特点及临床特征,为临床进行基因检测提供理论依据。方法回顾性选取2020—2022年于河北省儿童医院住院治疗且完善基因检测的95例DRE患儿为研究对象,根据基因检测结果分为基因突变阳性组(44例)和基因突变阴性组(51例)。收集患儿的一般资料(包括性别、发病年龄、用药情况、发热惊厥史、癫痫家族史等)、临床特征(发作类型、癫痫综合征、发育情况)、辅助检查[基因检测、视频脑电图(VEEG)检查、神经影像学检查],分析DRE的遗传病因及临床特征。结果95例DRE患儿中,男55例(57.9%)、女40例(42.1%),中位发病年龄为1.00(0.50,4.00)岁,用药数量为3(2,4)种;基因突变阳性组患儿发病年龄小于基因突变阴性组(Z=-5.322,P=0.001);两组患儿性别、发热惊厥史、癫痫家族史、用药数量比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。38例(40.0%)的患儿确诊为癫痫综合征,其中76.3%(29/38)在新生儿或婴儿期发病;基因突变阳性组患儿癫痫综合征占比高于基因突变阴性组(χ^(2)=12.065,P=0.001)。临床发作类型多样,最常见的为2种及以上发作类型,占52.6%(50/95),其次为单一局灶性发作,占33.7%(32/95);两组DRE患儿发作类型比较,差异无统计学意义(χ^(2)=2.920,P=0.404)。57例患儿完善了发育筛查,其中43例(75.4%)在发病后出现不同程度的发育迟缓,33例(76.7%)表现为全面性发育迟缓;基因突变阳性组患儿发育迟缓占比高于基因突变阴性组(χ^(2)=5.728,P=0.017)。44例患儿检出变异基因,阳性检出率为46.3%,其中以离子通道类变异为主,SCN1A为最常见的单基因突变。90例(94.7%)患儿VEEG检查异常,以局灶性癫痫放电为主;基因突变阳性组患儿高峰失律占比高于基因突变阴性组(χ^(2)=7.425,P=0.006)。25例(26.3%)患儿存在结构性病因,其中基因突变阳性组12例,基因突变阴性组13例;两组DRE患儿结构性病因比较,差异无统计学意义(χ^(2)=0.039,P=0.844)。结论遗传因素为儿童DRE的重要病因,提示发病年龄小、发育迟缓与遗传性病因有关,应积极早期完善基因检测,有助于早期诊断DRE并精准治疗。

儿童药物难治性癫痫预后危险因素及回归预测模型构建与评价

目的探讨儿童药物难治性癫痫(DRE)预后危险因素,建立回归预测模型,为癫痫患儿预后判断及后续治疗方案制定提供指导。方法选取人民解放军联勤保障部队第904医院儿科2019年1月至2022年1月接诊的126例DRE儿童,均接受药物调整治疗,依据治疗后1年癫痫控制情况分为预后良好组、预后不良组。对DRE患儿预后不良的可能影响因素进行单因素分析,再通过Logistic回归模型明确患儿预后不良的独立影响因素;构建回归预测模型,应用H-L检验评价回归模型拟合优度,受试者工作特征曲线(ROC)观察回归模型预测效力。结果126例DRE患儿中预后良好72例(57.14%),归为预后良好组;预后不良54例(42.86%),归为预后不良组。单因素分析可知,两组患儿起病年龄、病因、治疗前发作频率、智能障碍、头颅MRI、本次治疗抗癫痫药物(AEDs)用药种类比较,差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,起病年龄为DRE患儿预后不良的独立保护因素(OR=0.318),病因、治疗前发作频率、智能障碍为独立危险因素(OR分别为3.271、5.581、4.361)(P<0.05)。依据独立影响因素的回归系数构建Logistic回归预测模型,H-L检验显示,χ^(2)=8.600,DF=8,P=0.377,提示模型拟合优度良好,构建有效。ROC曲线显示,模型预测DRE患儿预后不良的AUC为0.828,95%CI为0.754~0.902,P<0.001,提示模型预测效力中等。约登指数取最大值0.569时,模型预测敏感度为72.22%,特异度为84.72%。结论本研究构建的回归预测模型可为DRE患儿预后判断提供参考,有利于个性化治疗与管理。

常规脑电图联合血清miR-146a、miR-129-5p水平检测对药物难治性癫痫的临床诊断价值

目的探究常规脑电图联合血清miR-146a、miR-129-5p水平检测对药物难治性癫痫的临床诊断价值。方法将2021年6月—2023年6月收治的60例难治性癫痫患者纳入难治性癫痫组,40例健康志愿者纳入对照组。体外培养连续暴露于苯妥英钠的人脑微血管内皮耐药细胞作为耐药组,分别转染miR-NC、miR-146a模拟物和miR-129-5p模拟物,记作miR-NC组、miR-129-5p模拟物组和miR-146a模拟物组。采用蛋白质印迹检测各组细胞和血液中高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白表达。采用荧光定量聚合酶链式反应检测血清miR-146a和miR-129-5p水平,WB检测血清HMGB1蛋白表达。以多名专家医师的综合问诊结果为金标准,评估常规脑电图和血清miR-146a、miR-129-5p水平检测以及联合检测对难治性癫痫患者的诊断价值,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。结果与对照组相比,耐药组细胞的HMGB1表达下降;与miR-NC组相比,miR-129-5p模拟物组和miR-146a模拟物组细胞的HMGB1表达下降(P<0.05)。与对照组相比,难治性癫痫组血清HMGB1蛋白表达下调,miR-146a和miR-129-5p表达上调。ROC曲线分析显示,常规脑电图联合血清miR-146a和miR-129-5p水平诊断难治性癫痫的曲线下面积、敏感度、特异度和准确度高于单一检测。结论常规脑电图和血清miR-129-5p、miR-146a水平联合检测可为临床上药物难治性癫痫的诊断提供帮助。

高频脑磁分析在立体定向脑电图射频热凝治疗药物难治性癫痫中的应用

目的 探讨高频脑磁分析在立体定向脑电图(SEEG)射频热凝治疗药物难治性癫痫中的应用和疗效分析。方法 回顾性分析广东三九脑科医院神经外科六病区2022年1月-2022年12月收治的11例药物难治性癫痫患者的临床资料。应用CURRY8软件将患者的多种影像学及电生理数据进行融合分析评估,定位可能的致痫灶,根据评估结果制定SEEG电极植入计划,并行脑深部电极植入。术后行SEEG监测观察患者发作期脑电改变,结合术前影像及SEEG数据,根据分析结果行脑深部电极癫痫灶毁损术,术后定期随访3~6个月,评估手术疗效。结果 11例患者根据SEEG观察到的发作起始位点,行脑深部电极毁损术。术后随访6例患者疗效达EngelⅠ级,3例为Ⅱ级,1例为Ⅲ级,1例为Ⅳ级。结论 高频脑磁分析方法安全可靠,可以为致痫灶的定位提供更精确的依据,结合多种影像学及电生理进行的多模态融合分析评估,可以更加直观、更加精准地定位癫痫灶,并且优化SEEG植入计划,能以最小的创伤获得手术最大的疗效,为药物难治性癫痫患者带来更大收益。

微创手术和神经调控手术治疗药物难治性癫痫的进展

癫痫是常见的神经系统疾病之一,约1/3的癫痫发作无法用药物控制,称为药物难治性癫痫(DRE),可以选择手术治疗。由于各种原因,目前只有一小部分DRE病人接受手术治疗。随着微创手术和神经调控技术的进展,DRE的手术治疗效果明显改善。DRE的微创手术包括激光间质热疗、射频热凝消融、立体定向放射外科,神经调控方法包括迷走神经刺激、脑深部电刺激和反应性神经刺激系统。本文就这些技术治疗DRE的进展进行综述。

息风化痰法在药物难治性癫痫中的临床应用研究进展

药物难治性癫痫(Drug refractory epilepsy,DRE)已经成为仅次于脑卒中第二大精神系统疾病,虽然近年现代医学在抗癫痫药物(Anti-epileptic drugs,AEDs)、致痫灶切除术、神经调控、射频热凝和生酮饮食疗法上取得了一定的突破,但是DRE患者仍存在副作用大、依从性差、生活质量欠佳等普遍问题,并且DRE的具体发病机制尚未阐明,故亟需寻求应对DRE新方法。诸多医家认为风痰为癫痫核心,并在临床实验中证明息风化痰治疗DRE取得显著疗效。本文将从DRE的中医病因病机、现代发病机制、体质、息风化痰法治疗DRE的临床应用及动物实验进行阐述,以期为DRE临床治疗提供可靠的理论依据。

药物难治性癫痫89例术前评估适应证再探讨

目的探讨药物难治性癫痫术前评估适应证失败原因分析。方法回顾性分析89例癫痫术前评估后未做手术患者的年龄、病程、既往史、发作症状、颅脑磁共振、发作间期和发作期脑电图等特点,综合分析非手术原因。结果癫痫患者术前评估后非手术的原因依次为:患者及家属因多种原因放弃颅内电极定位(39/89,43.8%),致痫灶弥散、多灶(27/89,30.3%),全面性发作(14/89,15.7%),致痫灶位于功能区(6/89,6.7%)及遗传代谢性脑病(3/89,3.4%)。结论既往患重症病毒性脑炎和围生期脑损伤,和(或)颅脑MRI呈弥散、多发、双侧异常者,致痫灶多弥散或多灶,手术可能性较小。辨别全面性发作及进行性脑部疾病可避免不必要的术前评估。目前患者及家属仍对手术风险、费用及效果存有疑虑,告知其手术的风险与获益,非常重要。

立体定向脑电图引导下射频热凝毁损术治疗药物难治性癫痫

目的探讨立体定向脑电图(SEEG)引导下射频热凝毁损术治疗药物难治性癫痫的效果。方法回顾性分析2015年6月至2016年7月收治的33例药物难治性癫痫的临床资料,对视频脑电图、MRI、脑磁图和PET检查仍不能明确致痫区的病例进行SEEG记录以更好地确定致痫灶。所有病人均采用SEEG引导下射频热凝毁损术治疗,射频毁损靶点为SEEG监测下的癫痫起始区或癫痫网络中频繁放电的电极位点。结果 SEEG记录显示,33例中,5例为单电极起始(同一电极的1~3个触点),15例为单脑区/部位起始(多根电极起始,但局限于同一脑区或病灶部位),6例为相邻多脑区起始,7例为不同脑区的多部位弥漫起始区。每例病人射频毁损1~11个靶点,手术期间未观察到严重不良反应。术后随访6~15个月,4例癫痫发作停止,3例发作减少80%以上,10例减少50%~79%;8例减少10%~49%;8例较术前无明显缓解。结论 SEEG引导下射频热凝毁损术是药物难治性癫痫安全有效的治疗方法。

药物难治性癫痫患者认知功能损害影响因素的研究

药物难治性癫痫,即应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物(单药或联合用药),仍未能达到持续无发作。频繁的癫痫发作引起患者脑部结构的损害是导致药物难治性癫痫患者认知功能下降的主要原因,约有70%~80%的慢性癫痫患者合并有认知功能损害[1-2]。本文将对药物难治性癫痫患者合并认知功能损害的影响因素、发病机制以及不同的治疗策略对认知预后的影响作综述如下。

局灶性皮质发育不良致药物难治性癫痫的手术预后及其影响因素

目的探讨局灶性皮质发育不良(FCD)导致的药物难治性癫痫的手术预后及其影响因素。方法回顾性分析2007年5月至2015年11月手术治疗的97例病理确诊为FCD导致的药物难治性癫痫的临床资料。结果手术全切致痫灶71例,未全切26例。术后出现颅内感染5例、脑积水2例。1例术后第三年死亡。术后平均随访(59.18±28.62)个月。术后病理:FCDⅠ、Ⅱ、Ⅲ型分别为38、23、36例。术后EngelⅠ级60例,Ⅱ级11例,Ⅲ级16例,Ⅳ级10例。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,MRI有阳性发现、致痫灶全切的病人预后好。K-M生存分析显示5年预后良好的概率为59%左右。结论对于FCD致药物难治性癫痫,MRI有阳性发现、手术年龄<18岁及全切致痫灶的病人手术预后良好。

药物难治性癫痫MRI表现与脑电图及病理对照研究

目的探讨药物难治性癫痫发作间期MRI与脑电图(EEG)在致痫灶定位中的相关性以及MRI表现的病理学基础。方法对40例药物难治性癫痫患者术前行传统MRI及视频EEG检查,并对其中25例颞叶癫痫患者行弥散加权像扫描。手术方式包括标准颞前叶切除术、选择性海马杏仁核切除术及致痫灶切除术等,对切除的脑组织进行病理学检查。结果 33例患者传统MRI检查结果显示的异常包括:海马硬化(16例)、脑发育不良(5例)、颞极蛛网膜囊肿(3例)、颅内肿瘤(3例)、脑软化灶(2例)、脉络膜裂囊肿(2例)、脑软化合并颞极蛛网膜囊肿(1例)和小脑萎缩(1例)。发作间期颞叶癫痫患者发作侧海马表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值[(102.1±4.7)×10^(-5) cm^2/s]较对侧[(84.6±5.9)×10^(-5) cm^2/s]明显升高(t=12.7,P<0.01)。所有癫痫患者发作间期EEG均呈异常改变。24例患者传统MRI检查所示病变区与发作间期EEG定位的致痫灶部位一致,4例患者传统MRI检查显示正常而其发作侧海马ADC值却较对侧增高。结论传统MRI与ADC同时用于评价致痫灶优于任一单独应用者,如结合EEG将更有助于对癫痫的术前评价。

脑深部电刺激治疗药物难治性癫痫:5个不同刺激靶点的长期临床效果比较

目的探讨丘脑前核、丘脑底核、海马、杏仁核及中央中核等5个不同刺激靶点行脑深部电刺激(DBS)术,治疗药物难治性癫痫的长期临床效果。方法对采用丘脑前核、丘脑底核、海马、杏仁核和中央中核等5个不同靶点电刺激术治疗的43例药物难治性癫痫患者进行长期随访,比较患者在DBS术前半年和术后随访时最近半年的癫痫发作频率,并对5个不同刺激靶点的长期临床效果做进一步比较。结果5个刺激靶点行脑深部电刺激治疗药物难治性癫痫均可以有效减少癫痫的发作频率,其中丘脑前核电刺激的20例患者中15例患者的发作改善在50%以上;海马电刺激4例患者中有3例患者的发作改善频率在50%以上;5例丘脑底核电刺激患者的发作频率均减少在50%以上;中央中核电刺激的患者较开机前改善80%以上;杏仁核电刺激的患者最近6个月无发作,发作频率较开机前改善100%。结论药物难治性癫痫使用不同的刺激靶点进行DBS治疗,均可以有效改善患者的癫痫发作频率。

中医药治疗药物难治性癫痫的思考与对策

癫痫是神经科常见疾病,在我国癫痫终身患病率高达4‰～7‰。药物治疗一直是控制癫痫发作的主要手段,但约有25%～30%的癫痫患者因对抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs,AEDs)产生耐药而发展成为药物难治性癫痫(Drug Resistant Epilepsy,DRE),给患者个人、家庭和社会带来沉重负担。中医药治疗DRE有一定的特点与优势,为药物控制DRE提供新希望。文章以DRE中医药证候研究、临床研究和基础研究三方面为切入点,介绍相关现状与问题,提出应对对策,旨在借助多学科融合提高中医DRE诊治水平。

药物难治性癫痫患儿的肠道菌群变化观察

目的观察药物难治性癫痫患儿的肠道菌群变化,明确肠道菌群与药物难治性癫痫的关系。方法初诊癫痫患儿(癫痫组)根据抗癫痫治疗(6月)效果分为药物难治(癫痫发作减少≤50%)组和药物反应(癫痫发作减少>50%)组,另选25例健康儿童作为对照组。采集癫痫患儿治疗前后及健康儿童的粪便标本,通过16 s核糖体DNA高通量测序分析肠道菌群组成。结果治疗前,癫痫组与对照组肠道菌群多样性比较,P均<0.05;药物难治组与药物反应组肠道菌群多样性比较,P均<0.05。药物难治组治疗前的厚壁菌门与拟杆菌门的比例高于药物反应组(P均<0.05)。治疗前,药物难治组患儿与对照组、药物反应组患儿肠道菌属比较,梭菌属和克罗诺杆菌丰度增多,拟杆菌属和双歧杆菌属丰度减少(P均<0.05)。结论药物难治性癫痫患儿存在肠道菌群失调,多样性及稀有性肠道菌群增多。

药物难治性癫痫患者脑内水通道蛋白-4的表达上调(英文)

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在药物难治性癫痫脑组织中的表达。方法研究时间自2004年5月至2005年3月。采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、免疫组织化学和免疫蛋白印迹(WESTERN BLOT)技术,分析比较18例药物难治性癫痫患者癫痫灶脑组织与20例正常对照脑组织标本AQP4的MRNA和蛋白的表达水平。结果药物难治性癫痫患者脑组织AQP4的MRNA和蛋白的表达均显著高于正常对照组(P<0．01)。结论 AQP4可能参与了药物难治性癫痫患者癫痫发作后的脑水肿的发生,是癫痫继发脑水肿的重要分子基础。

药物难治性癫痫患者脑内多药耐药相关蛋白1表达的研究

目的研究药物难治性癫痫患者脑内皮层多药耐药相关蛋白1(multidrug resistant-associated protein 1,MRP1)表达的情况。方法选择12例药物难治性癫痫患者癫痫切除灶与12例正常对照脑组织标本,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫组化及免疫蛋白印记(Western blot)方法,分析比较MRP1基因在各组的表达。结果药物难治性癫痫患者组脑内MRP1的表达显著高于正常对照组(P<0.01)。在癫痫病灶内广泛分布的MRP1免疫阳性细胞主要为毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞。结论脑内高表达的MRP1参与了难治性癫痫的耐药机制。

迷走神经刺激术对药物难治性癫痫患者认知功能的影响及其相关因素分析

目的探讨迷走神经刺激术对药物难治性癫痫患者认知功能的影响及其相关因素。方法 2014年1月至2015年4月收治符合标准药物难治性癫痫40例,均经MRI、视频脑电图、PET或SPECT等检查与评估后行迷走神经刺激术治疗。采用蒙特利尔认知功能量表进行认知功能评定,根据中国修订版韦氏成人智力量表、中国修订版韦氏记忆测验量表等评估言语智商、操作智商。结果术后3、6、12个月蒙特利尔认知功能量表评分分别为(22.3±4.6)分、(23.5±3.1)分、(25.2±2.9)分,均显著高于术前[(18.9±3.5)分;P<0.05]。单因素分析和多元线性回归分析显示年龄、抗癫痫药物服用种类显著影响患者言语智商(P<0.05),致病灶位置、全面强直阵挛发作、癫痫发作频率显著影响患者操作智商(P<0.05)。结论迷走神经刺激术能有效改善药物难治性癫痫患者认知功能,但治疗前需对患者认知功能进行评估,减少或去除相关影响因素,选取对患者认知功能影响较小的药物、手术进行干预治疗,最大程度控制癫痫发作,减轻癫痫对患者认知功能造成的损害。

药物难治性癫痫手术治疗的策略

我国癫痫患者近千万，约有80万至150万癫痫患者需要手术干涉，我国神经外科医务工作者其任务何等艰巨，责任重大，任重道远!癫痫手术策略需注意四个方面。

MRI在药物难治性癫痫术前评估中的价值

目的探讨MRI及脑电图(electroencephalogram；EEG)在药物难治性癫痫术前评估中的价值。方法回顾31例药物难治性癫痫患者术前常规MRI表现及EEG表现，分析病变部位及性质，并与术后追踪结果对比。结果HS(hippocampal sclerosis，海马硬化)、FCD(focal cortical dysplasia，局灶性皮质发育不良)、PSE(post-stroke epilepsy，脑卒中后癫痫)的MRI及EEG表现；发作间期致痫灶的定位准确率MRI为87%，EEG为56%，定性准确率MRI为77%，EEG为48%，二者结合定位准确率97%，定性准确率84%。结论MRI与EEG相结合，可以有效提高致痫灶定位及定性的准确率，尤其是在HS的诊断中起着重要作用。