外用药物制剂体外透皮试验技术要求概况

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品出现不同的质量特性,从而影响药物的安全性和有效性。近年来,体外透皮试验(in vitro permeation test,IVPT)被广泛用于外用药物制剂的开发及其生物等效性评价。但该试验操作复杂,影响因素较多,操作不当,就有可能导致不同试验之间的结果无法比较,进而影响此类制剂的安全性和有效性评价。本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对外用药物制剂IVPT研究的技术要求进行综述,期望为业内人士提供参考。

皮肤局部外用制剂体外透皮试验的评价研究

目的:汇总体外透皮试验(In Vitro Permeation Test,IVPT)的设计要求和评价方法,并以Excel中函数公式计算IVPT,助力评价皮肤局部外用制剂仿制药研发质量与疗效。方法:对比美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)、日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)及国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)相关指导原则中IVPT设计要求及评价方法,并以Excel软件中函数公式计算IVPT,与SAS软件计算结果进行比较。结果:相比于EMA和PMDA对皮肤局部外用制剂仿制药IVPT的评价标准,FDA的评价标准更适合我们对仿制药IVPT进行评价,也较容易被我国药监部门所接受。体外透皮试验除皮肤膜选择PMDA推荐的大鼠、小鼠或猪等至少任何一种动物的腹部或背部外,其他设计可参考FDA指导原则相关建议。对于IVPT结果,Execl软件函数公式计算结果与SAS软件计算结果一致。结论:可优先采用FDA的皮肤局部外用制剂仿制药IVPT指导原则设计试验,并以其评价标准进行等效性评价。此外,本研究已验证Excel替代SAS软件准确计算IVPT,可用于判断皮肤局部外用制剂仿制药研发质量及生物等效性。

奥沙普秦-氢化磷脂复合物的研究及体外透皮试验

目的 制备奥沙普秦 氢化磷脂复合物。考察复合物的摩尔比及奥沙普秦、奥沙普秦氢化磷脂物理混合物与奥沙普秦 氢化磷脂复合物三者的体外透皮渗透情况。方法 采用差热分析及扫描电镜研究复合物的理化性质 ;通过连续递变实验测定复合物的组成摩尔比 ;用改进Franz扩散池进行离体鼠皮渗透实验。结果 奥沙普秦 氢化磷脂复合物在正辛醇中的脂溶性明显增加 ,差热分析图谱显示形成了新的物相 ;透皮实验表明其渗透速率、增渗倍数及 1 2h累积渗透量均大于奥沙普秦及其物理混合物。结论 奥沙普秦与氢化磷脂的最佳摩尔比为 1∶1 ;

阿昔洛韦棕榈酸酯脂质体凝胶剂的局部透皮试验

对阿昔洛韦前体药物即阿昔洛韦棕榈酸酯所制得的脂质体凝胶剂的透皮效果进行初步研究。方法 :采用离体鼠皮的透皮实验方法 ,并以阿昔洛韦脂质体凝胶、阿昔洛韦凝胶、阿昔洛韦水溶液、阿昔洛韦软膏剂作比较。结果 :阿昔洛韦前药脂质体凝胶在皮肤内的滞留多 (74.82 % ) ,透皮率小 (15 .6 2 % )。结论 :阿昔洛韦棕榈酸酯脂质体凝胶有望成为高效、安全的新制剂。

双氢青蒿素经皮给药体外透皮试验方法学研究

目的建立合适的双氢青蒿素(DHA)体外透皮试验方法。方法采用改良Franz扩散池法,以大鼠皮肤为透皮屏障,用HPLC法测定DHA累积透过量和体外透皮速率。结果DHA体外透皮速率以20%乙醇生理氯化钠溶液为接受液,比其他接受液高,达到32.158μg/h.cm2;以20%乙醇生理氯化钠溶液为接受液测定油溶性软膏、卡波普水溶性软膏、泊洛沙姆水溶性软膏、O/W型乳膏、W/O型乳膏5种DHA软膏的透皮速率,分别为10.376、25.67、13.295、12.637、11.675μg/h.cm2。结论该方法准确、稳定,适用于DHA经皮给药的体外透皮试验研究。

丹皮酚脂质体体外透皮试验

目的制备丹皮酚脂质体,考察其作为经皮给药载体的透皮特性。方法薄膜-超声法制备丹皮酚脂质体;采用透皮扩散仪,以小鼠皮肤进行体外经皮渗透实验,考察丹皮酚脂质体的经皮渗透行为及皮内滞留药物量。结果制得的丹皮酚脂质体主要为单室脂质体,平均包封率为72.8%,平均粒径为163.8 nm。体外经皮渗透试验表明,与50%的乙醇溶液相比,脂质体透皮速率较慢,但皮肤中药物滞留量明显增加。结论丹皮酚脂质体制备工艺可行,能使药物在皮肤中蓄积,持续平稳释药。

酮洛芬凝胶的制备及体外透皮试验

目的 :为避免酮洛芬口服制剂对胃肠道的刺激作用 ,制备酮洛芬凝胶替代其口服制剂。方法 :以乙醇为溶媒 ,用三乙醇胺中和成中性 ,分散于凝胶基质 ,制成凝胶剂。并对该制剂进行含量测定、动物刺激性试验和体外透皮试验。结果 :表明酮洛芬凝胶处方设计合理 ,无刺激性 ,体外透皮效果良好。结论 :初步认为本制剂可替代口服制剂 ,临床效果有待进一步考察。

布法灵体外透皮试验

目的 :以蟾酥灵定量分析布法灵对皮肤的通透性及透皮吸收规律。方法 :用紫外分光光度法测定了布法灵的透皮吸收量和吸收率。结果 :布法灵体外皮肤吸收速度与浓度和时间之间均有依赖关系 ;吸收速度随时间的延长而由快变慢、高浓度大于低浓度。结论 :布法灵外涂给药能通透皮肤屏障 。

含马钱子巴布剂的豚鼠离体皮肤透皮试验

介绍含马钱子的巴布膏在高体豚鼠皮肤上的渗透试验．探索出以HPLC法测定透皮吸收液中士的宁的透过量。其结果表明巴布膏内的土的宁可以透过皮肤，且透过量随巴布膏内士的宁量的增高而增多。膏体中的Azone能增加上的宁的透入。

阿昔洛韦棕榈酸酯脂质体凝胶剂的局部透皮试验

目的：对阿昔洛韦前药物即阿昔韦棕榈酸酯所制得的脂质体凝胶剂的透皮效果进行初步研究。方法：采用了体鼠皮的透皮实验方法，并以阿昔洛韦脂质体凝胶、阿昔洛韦凝胶、阿昔洛韦水溶液、阿昔洛韦软膏剂作比较。结果：阿昔洛韦药脂质体凝胶在皮肤内的滞留多（74．82％），透皮率小（15．62％）。结论：阿昔洛韦棕榈酸酯质体凝胶有望成为高效、安全的新制剂。

重组人干扰素α-2b软膏透皮试验研究

目的考察不同透皮吸收促进剂对重组人干扰素α-2b软膏透皮吸收的促进效果。方法采用单室水平扩散池,计时2h后从接受室内取样,用细胞病变抑制法测定透过Swiss小鼠腹部皮肤的干扰素的活性。结果在软膏中加入透皮吸收促进剂能明显改善透皮吸收,且以2%水溶性氮酮和2%1,2-丙二醇联合应用的效果最好。结论2%水溶性氮酮和2%1,2-丙二醇联用,提高了药物生物利用度和疗效。

蛇床子素脂质体凝胶剂的制备及其体外透皮试验的初步研究

目的制备蛇床子素脂质体凝胶剂,并对其体外渗透量及皮肤贮库效应进行考察。方法采用薄膜分散法制备蛇床子素脂质体,再以卡波姆-940为基质制备脂质体凝胶剂;采用Franz扩散池法进行体外透皮试验,以高效液相色谱法测定蛇床子素的累积渗透量,通过药物的透皮给药吸收来评价蛇床子素脂质体凝胶剂的性能。结果蛇床子素脂质体凝胶剂的渗透行为符合Higuchi方程,其中24 h的皮肤累积渗透量达到172.95μg/cm^2,贮库后的皮肤累积渗透量达到210.19μg/cm^2。结论蛇床子素脂质体凝胶剂可透过皮肤被吸收,具有长效缓释作用,为研制蛇床子素的新型透皮制剂奠定了基础。

接受液中的乙醇浓度对药物体外透皮试验的影响

该文考查接受液中不同浓度乙醇对药物体外透皮试验的影响。通过配制不同浓度乙醇-生理盐水作为接受液,供给池不加药,大鼠皮肤按正常操作条件处理12 h,然后用生理盐水置换出含醇生理盐水,加药测定药物透皮吸收过程,并计算相关透皮参数;利用扫描电镜观察离体大鼠皮肤在经含醇生理盐水作接受液处理12 h后皮肤角质层的形态变化。结果表明,10%,15%乙醇-生理盐水未影响相关药物透皮参数,但20%乙醇-生理盐水组药物稳态透皮速率及滞后时间有显著变化,并随着乙醇浓度的增加影响增大,50%乙醇组透皮速率甚至为对照组的10倍。扫描电镜结果显示,当乙醇用量超过20%时,正常皮肤表面的褶皱逐渐消失,并伴有脱落的鳞片状物,毛囊口扩展。因此,大鼠皮肤的体外透皮试验中,接受液中乙醇用量超过20%时,将影响皮肤正常生理结构从而改变其屏障特性,因此接受液中的乙醇浓度应控制在20%以下。

不同接受液对药物体外透皮试验的影响

目的:考察不同接受液对药物体外透皮试验的影响。方法:以5-氟脲嘧啶为模型药物,用生理盐水配制一定浓度牛血清白蛋白(BSA)、苄泽98(Brij98)、泊洛沙姆188、聚山梨酯80(tween-80)、乙醇、γ-环糊精及十二烷基硫酸钠溶液(SDS)作透皮试验接受液,正常操作条件处理大鼠皮肤12 h后,换以生理盐水并加入药物后测定模型药物的透皮吸收参数;利用扫描电镜观察上述接受液对大鼠皮肤角质层的影响。结果:3%BSA,6%Brij98,低浓度泊洛沙姆188、tween-80、乙醇、γ-环糊精对药物透皮吸收参数均无明显影响,但后四者在高浓度条件下表现出一定影响,离子型表面活性剂SDS对大鼠皮肤影响较为严重。结论:体外透皮试验接受液可加入3%BSA,6%Brij98,低浓度的泊洛沙姆188,tween-80,乙醇及γ-环糊精以增加药物溶解度,但浓度不宜过大;离子型表面活性剂可能对药物透皮吸收有一定影响,应慎重添加。

红景天苷磷脂复合物的体外透皮试验

目的:考察红景天苷磷脂复合物的体外透皮特性,为改善红景天苷的皮肤透过性能提供参考。方法:以离体昆明种小鼠皮肤作渗透屏障,采用改良直立式Franz扩散池法进行体外透皮特性研究。利用HPLC测定红景天苷含量,流动相乙腈-水-磷酸(15∶85∶0.05),检测波长275 nm。结果:红景天苷磷脂复合物和红景天苷醇溶液组的8 h累积渗透量分别为(14.8±0.42),(3.01±0.41)μg·cm^(-2),红景天苷磷脂复合物组的增透系数是红景天苷醇溶液组的52倍,给药8 h后在小鼠离体皮肤中的滞留量分别为0.95,0.02μg·cm^(-2)。结论:红景天苷磷脂复合物溶液能明显提高红景天苷在小鼠皮肤中的滞留量和经皮透过量。

苦豆子生物碱涂膜剂的体外透皮试验

目的:优选苦豆子生物碱涂膜剂的体外透皮试验条件。方法:利用UV测定苦豆子生物碱含量,检测波长410 nm。选择奶牛乳房皮肤,通过Franz垂直扩散池法考察苦豆子生物碱涂膜剂的透皮性能,考察甘油、氮酮及两者合用对该涂膜剂透皮吸收的影响。结果:不同促渗剂对苦豆子生物碱的促透作用顺序为5%氮酮+3%甘油>3%氮酮+3%甘油>8%氮酮>5%氮酮>3%氮酮>3%甘油>1%甘油>1%氮酮,透皮吸收速率最高达62.96μg·cm-2·h-1。结论:5%氮酮联合3%甘油可显著增加苦豆子生物碱涂膜剂的透皮性能。

接受液中聚乙二醇400体积分数对药物体外透皮试验的影响

目的:考察接受液中不同体积分数聚乙二醇(PEG)400对药物体外透皮试验的影响。方法:选择5-氟尿嘧啶为模型药物,通过配制不同体积分数的PEG400磷酸盐缓冲液(PBS)作为接受液,接收室不加药,大鼠皮肤按正常操作条件处理12h,后续用PBS置换出含PEG400的接受液,加药测定药物透皮吸收情况并计算相关透皮参数;采用扫描电镜观察离体大鼠皮肤在经含PEG400的接受液处理12h后皮肤角质层形态变化。结果:体积分数为10%,15%和40%的PEG400-PBS组未影响相关药物透皮参数,体积分数为20%和30%的PEG400-PBS组的药物稳态透皮速率和累积透过量均明显高于PBS组(P<0.01,P<0.05);扫描电镜结果显示,当PEG400体积分数 >20%时,正常皮肤表面的褶皱逐渐消失,并伴有脱落的鳞片状物,同时30%PEG400-PBS组和40%PEG400-PBS组皮肤极度皱缩。结论:大鼠皮肤体外透皮试验中,接受液中PEG400用量应控制在20%以下。

皮肤用制剂体外透皮试验概述及应用实例

在皮肤用制剂的开发过程中,药物渗透性评估有助于理解产品的质量和性能。近年来,体外透皮试验(in vitro permeation test,IVPT)被广泛用于皮肤用制剂的研发及其生物等效性评价。但IVPT过程复杂,对研究人员的操作要求较高,且数据准确性和重现性易受皮肤、试验参数设置等多种因素的影响。国内外的药品监管机构制定了IVPT相关的指导原则,从试验设计、仪器选择、试验操作及数据分析等方面提供了规范的指导,促进了IVPT更好的应用与发展。本文汇总了美国FDA、EMA和NMPA发布的IVPT法规要求,结合本实验室的实践经验,综述了IVPT研究的关键要素,期望为业内人士提供参考。

药物经皮渗透性研究方法进展

经皮给药系统中药物的经皮渗透特性直接关系到药物临床应用的安全性和有效性。在经皮给药制剂的开发过程中,药物渗透性评估可以预测药物的皮肤渗透特性,有助于理解产品的质量和性能,为药品研发提供重要考察指标。目前,研究者们开发了多种药物皮肤渗透性研究方法,其中体外透皮试验最为常用,主流测定方法是Franz扩散池法;数学模型渗透性预测、动物实验等研究方法也可被用来研究药物渗透性,此外还有平行人工膜渗透模型研究、光谱技术及微透析技术等新的研究方法。本文对这些研究方法进行展开介绍,期望对研究者提供一定的参考作用。