端粒长度与10种常见肌肉骨骼疾病的关系孟德尔随机化分析

背景:多项观察性研究表明,端粒长度与肌肉骨骼疾病之间存在潜在的关联,然而它们之间的潜在机制仍不清楚。目的:利用两样本孟德尔随机化分析来探索端粒长度与肌肉骨骼疾病之间的遗传因果关系。方法:从英国生物银行中获得端粒长度的全基因组关联研究汇总数据。从FinnGen财团中获得了关于10种常见肌肉骨骼疾病(骨坏死、骨髓炎、骨质疏松、类风湿关节炎、腰痛、椎管狭窄、痛风、肩周炎、强直性脊柱炎和下肢深静脉血栓)的全基因组关联研究汇总数据。使用逆方差加权、孟德尔随机化-Egger和加权中位数方法评估端粒长度与10种肌肉骨骼疾病的因果关系,逆方差加权作为主要的孟德尔随机化分析方法,并进行敏感性分析探讨结果稳健性。结果与结论:①逆方差加权法结果表明,遗传预测的端粒长度与类风湿关节炎(OR=0.78,95%CI:0.64-0.95,P=0.015)和骨坏死(OR=0.56,95%CI:0.36-0.90,P=0.016)风险之间存在负向因果关系,但未发现端粒长度与其他8种肌肉骨骼疾病之间存在因果关系(P均>0.05)。②敏感性分析结果表明因果关系稳健,孟德尔随机化-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性(P均>0.05)。③此项孟德尔随机化研究支持端粒长度对类风湿关节炎和骨坏死的保护作用的结论,然而,未来将需要更多的基础和临床研究来验证。

免疫细胞与膝骨关节炎之间因果作用:一项两样本双向孟德尔随机化分析

背景:膝骨关节炎是一种常见的关节软骨及周围组织损伤的慢性炎症性疾病,而免疫细胞在膝骨关节炎免疫炎症反应中起到重要作用,但其中的具体机制仍有待深入研究。目的:采用孟德尔随机化方法来评估731种免疫细胞表型与膝骨关节炎风险之间的潜在因果关系。方法:使用全基因组关联分析(GWAS)目录中公开获取731种免疫细胞表型的全基因组关联分析统计数据(从GCST0001391到GCST0002121)和IEUGWAS数据库中膝骨关节炎的全基因组关联分析数据(ebi-a-GCST007090)。采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来研究免疫细胞与膝骨关节炎之间的因果关系。敏感性分析用于检验孟德尔随机化分析结果是否可靠,然后以同样方法进行反向孟德尔随机化分析。结果与结论:①正向分析结果表明,共有4种免疫细胞表型与膝骨关节炎有显著的因果关系(FDR<0.20),其中B细胞中的CD27 on CD24+CD27+(OR=1.026,P=0.00026,Pfdr=0.18)、髓系细胞中的CD33 on CD33dim HLA DR-(OR=1.014,P=0.00050,Pfdr=0.18)以及Treg细胞中的CD45RA+CD28-CD8br%CD8br(OR=1.001,P=0.00078,Pfdr=0.18)与膝骨关节炎风险呈直接的正向因果关联;单核细胞中PDL-1 on monocyte(OR=0.952,P=0.00098,Pfdr=0.18)与膝骨关节炎风险呈直接的负向因果关联。②反向分析结果表明,当膝骨关节炎作为暴露数据时,与731种免疫细胞表型均不具有显著因果关系(FDR<0.20)。③敏感性分析结果显示:双向孟德尔随机化的Cochran’s Q检验和MR-Egger回归法结果P值均大于0.05,表明免疫细胞表型与膝骨关节炎之间的因果效应分析不存在显著的异质性和多效性。④上述结果证实,CD27 on CD24+CD27+,CD33 on CD33dim HLA DR-,CD45RA+CD28-CD8br%CD8br以及PDL-1 on monocyte免疫细胞表型与膝骨关节炎之间可能具有较为显著的潜在因果关系,这为研究膝骨关节炎的生物学机制及探索膝骨关节炎的早期防治提供有价值的线索,也为干预性药物的开发提供了新的方向。

两样本孟德尔随机化分析循环炎症细胞因子与骨密度的因果关联

背景:最近许多研究表明,炎症细胞因子与骨质疏松症和骨密度之间存在密切关系,然而炎症细胞因子与骨密度之间的因果关系尚未完全揭示。目的:采用两样本孟德尔随机化方法探究炎症细胞因子与骨密度之间潜在的因果关系。方法:从全基因组关联研究(GWAS)公开数据库中筛选出与41种循环炎症细胞因子相关的单核苷酸多态性作为工具变量。骨密度的GWAS汇总数据来自骨质疏松症遗传因素联盟(GEFOS),共涉及32735名欧洲血统的个体。逆方差加权法作为主要的分析方法来评估因果效应,加权中位数法、MR Egger回归法、简单中位数法和加权中值方法用于补充说明。利用MR-Egger Intercept和MR-PRESSO分析方法进行多效性检验,采用Cochran’s Q检验结果是否存在异质性,同时使用留一法评估结果的稳定性。另外,为了更准确地评估因果关系,采用Bonferroni校正来确定与骨密度有强因果关系的炎症细胞因子。结果与结论:①逆方差加权法分析结果显示,白细胞介素8与腰椎骨密度之间呈正向因果关系(β=0.075,95%CI:0.033-0.117,P=0.0005),白细胞介素17与腰椎骨密度之间呈负向因果关系(β=-0.083,95%CI:-0.152至-0.014,P=0.018),肿瘤坏死因子b与股骨颈骨密度之间可能存在负向因果效应(β=-0.053,95%CI:-0.088至-0.018,P=0.003),碱性成纤维细胞生长因子与股骨颈骨密度之间可能存在正向因果关系(β=0.085,95%CI:0.016-0.154,P=0.015),巨噬细胞炎症蛋白1a与全身骨密度之间可能存在负向因果效应(β=-0.056,95%CI:-0.105至-0.007,P=0.025),白细胞介素5、基质衍生因子1a、肝细胞生长因子、白细胞介素4与足跟骨密度之间存在负向因果效应(β=-0.019,95%CI:-0.031至-0.006,P=0.004;β=-0.022,95%CI:-0.038至-0.005,P=0.010;β=-0.021,95%CI:-0.041至-0.002,P=0.030;β=-0.016,95%CI:-0.032至-0.001,P=0.034),神经生长因子、粒细胞集落刺激因子与足跟骨密度之间存在正向因果关系(β=0.019,95%CI:0.002-0.036,P=0.033;β=0.011,95%CI:0.000-0.022,P=0.050);经Bonferroni校正后发现,白细胞介素8与腰椎骨密度之间有强正向因果效应(P=0.0005)。MR Egger法、加权中位数法、简单中位数法和加权中值法分析结果方向一致。②敏感性分析结果显示,循环炎症细胞因子对骨密度的因果效应没有异质性、多效性或异常值。

组织蛋白酶与骨密度的因果关系:双向孟德尔随机化分析

背景:既往研究表明,中老年人体内组织蛋白酶K水平可通过影响骨密度来干预骨质疏松的发生和发展,但组织蛋白酶家族与其他人群骨密度之间是否存在因果关系仍未知。目的:探讨组织蛋白酶与骨密度的因果关系。方法:从IEU Open GWAS数据库提取与8种组织蛋白酶相关的遗传位点作为工具变量,以5个年龄段人群的骨密度作为结局。通过双向孟德尔随机化分析,评估组织蛋白酶与骨密度的因果关系。使用Cochran’s Q检验评估遗传工具变量的异质性,使用MR-Egger截距检验评估多效性,使用留一法评估作为工具变量的单核苷酸多态性对暴露和结局因果关系影响的敏感性。结果与结论:①正向孟德尔随机化的逆方差加权法结果显示,组织蛋白酶H与>45岁且≤60岁人群的骨密度呈负相关[OR(95%CI)=0.965(0.94-0.99),P=0.04],组织蛋白酶Z与>30岁且≤45岁人群的骨密度呈负相关[OR(95%CI)=1.06(1.00-1.11),P=0.03];②敏感性分析结果显示因果关系稳定,MR-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性;③反向孟德尔随机化结果显示,骨密度对组织蛋白酶无显著反向作用;④上述结果证实,组织蛋白酶对部分年龄段人群骨密度会造成影响,可能会增加骨质疏松症的发病风险,应给予更多关注。

肠道菌群与斑秃的因果关系研究:一项双向双样本孟德尔随机化研究

目的:明确肠道菌群与斑秃之间的因果关系,为早期斑秃预防和疾病改善提供参考。方法:选取与肠道菌群相关的显著单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,采用逆方差加权法(IVW)评估因果效应。通过Cochran's Q检验评估遗传工具变量的异质性,MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验评估多效性,“留一法”评估SNPs对斑秃因果关系的影响敏感性。结果:逆方差加权法显示,毛螺菌科3-1-46FAA群、戴阿利斯特杆菌属、副拟杆菌属、瘤胃球菌属lactaris群、戴阿利斯特杆菌属invisus群、PWY.6731途径相关菌群、拟杆菌属faecis群与斑秃呈负相关;PWY0.1415途径相关菌群、拟杆菌门、拟杆菌目、拟杆菌纲、拟杆菌属caccae群、PWY.5686途径相关菌群与斑秃呈正相关;反向孟德尔随机化结果显示,斑秃与拟杆菌目、拟杆菌纲、拟杆菌门成正相关;敏感性分析:MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验表明不存在水平多效性,异质性检验显示两者关系无异质性,“留一法”分析结果稳健。结论:肠道微生物群中拟杆菌相关细菌性状与斑秃的发病有关。

评估肠道微生物群与维生素D缺乏之间的因果关系:基于两样本孟德尔随机化研究

目的探讨肠道微生物群与维生素D缺乏之间的关联,特别是识别与维生素D缺乏风险相关的特定肠道微生物。方法分析了肠道微生物群与维生素D缺乏全基因组关联研究的汇总统计数据。主要使用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)方法进行孟德尔随机化分析评估肠道微生物群属水平与维生素D缺乏之间的因果关系。通过综合敏感性分析用于验证结果的稳健性、异质性和水平多效性。结果在不存在异质性和水平多效性的情况下,IVW分析方法显示霍尔德曼氏菌属(Holdemania)(OR=1.524,95%CI=1.001~2.231,P=0.049)、阿里松氏菌属(Allisonella)(OR=1.597,95%CI=1.095~2.329,P=0.015)、埃希菌-志贺氏菌属(Escherichia-Shigella)(OR=2.000,95%CI=1.156~3.463,P=0.013)以及毛螺菌科NC2004组(Lachnospiraceae NC2004 group)(OR=2.106,95%CI=1.178~3.766,P=0.012)与维生素D缺乏风险正相关。而毛螺菌属(Lachnospira)(OR=0.324,95%CI=0.124~0.844,P=0.021)和Tyzzerella 3属(OR=0.591,95%CI=0.406~0.861,P=0.006)与维生素D缺乏呈负相关。结论研究发现肠道微生物群某些菌株的丰度与维生素D缺乏风险有关。这一发现为维生素D缺乏预防和治疗提供了潜在靶点。

肠道微生物与细菌性肺炎易感性的因果关系:双样本双向孟德尔随机化研究及cML-MA的应用

目的通过孟德尔随机化研究方法探究肠道菌群与细菌性肺炎易感性之间的因果关系。方法使用三种不同的孟德尔随机化分析方法,对211个肠道菌群类群与细菌性肺炎之间的关系进行211次双样本分析,并进行反向孟德尔随机化分析。以随机效应逆方差加权法(IVW)作为主要结果,并采用其他方法作为补充参考。结果柔膜菌纲(OR=1.14,95%CI 1.02~1.27,P=0.02)、放线菌科(OR=1.17,95%CI 1.02~1.35,P=0.03)、放线菌目(OR=1.17,95%CI 1.01~1.35,P=0.03)以及软壁菌门(OR=1.14,95%CI 1.02~1.27,P=0.02)的丰度升高与细菌性肺炎易感性的增加有关;消化球菌科(OR=0.88,95%CI 0.78~0.98,P=0.02)、直肠拟梭菌群(OR=0.85,95%CI 0.75~0.97,P=0.02)和鞘螺菌科UCG001(OR=0.90,95%CI 0.83~0.99,P=0.03)的丰度升高与细菌性肺炎的发病风险降低相关。一系列敏感性分析以及条件孟德尔随机化分析(cML-MA)的结果表示该研究结果可靠。反向孟德尔随机化未发现反向因果关联。结论肠道微生物的丰度升高与细菌性肺炎的易感性增加或降低相关,肠道菌群在细菌性肺炎发病机制中有重要作用,提供了潜在干预措施的新思路。

双向孟德尔随机化研究分析哮喘与肌少症的因果效应

目的采用孟德尔随机化研究(MR)探索哮喘与肌少症的因果效应。方法两样本MR评估哮喘数据集对肌少症关联的3个数据集(低手握力、四肢肌肉重量和行走速度)的因果关系。逆方差加权法结果作为主要指标,MR-Egger回归、加权中位值、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计作为参考。逐步剔除法检验敏感性,Q检验检验异质性,MR-pleiotropy函数检验多效性。反向MR研究肌少症对哮喘的影响。结果哮喘与低手握力概率增加有关(OR=1.703,95%CI:1.206~2.405,P=0.003);与四肢肌肉重量减少有关(OR=0.733,95%CI:0.598~0.899,P=0.003);与行走速度降低有关(OR=0.930,95%CI:0.873~0.990,P=0.022)。逐步剔除法证实哮喘对肌少症3个数据集因果效应结果稳定。反向研究未发现肌少症对哮喘存在促进作用。结论哮喘促进肌少症的发生和发展,是肌少症的潜在不利因素。

中心性肥胖和肝癌的关系:两样本孟德尔随机化分析

目的探讨中心性肥胖与肝癌的关系。方法腰围、经BMI矫正的腰围、臀围、经BMI校正的臀围、腰臀比和经BMI校正的腰臀比相关的全基因组关联分析(genome wide association study,GWAS)数据来自欧洲一个包含224459个样本的大型数据库。内脏脂肪体积数据集来自欧洲数据库,包括32860名欧洲受试者的9275407个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点信息。肝癌的数据集来自英国生物银行数据库,包括372184名欧洲受试者的汇总数据。对获得的数据集进行两样本孟德尔随机化研究。结果逆方差加权法(IVW)分析结果显示,经BMI矫正的腰围会增加肝癌发生风险(OR=1.001,95%CI:1.000~1.001,P=0.024),且被加权中位数(WM)分析(OR=1.001,95%CI:1.000~1.002,P=0.020)证实,但在MR-Egger回归(OR=1.002,95%CI:0.999~1.004,P=0.135)中未被证实。其他中心性肥胖指标与肝癌无关。结论不同中心性肥胖指标与肝癌的相关性存在差异。经BMI矫正的腰围可能会导致肝癌发生,表明在相对较瘦的人群中,中心性肥胖与肝癌发生相关,且可能存在因果关系。

血清微量营养素与冠状动脉粥样硬化因果关系的两样本、多变量、双向孟德尔随机化研究

目的:通过两样本、多变量、双向孟德尔随机化(MR)研究探讨血清微量营养素(维生素A、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、铜、铁、硒、锌、钙、镁、钾)与冠状动脉粥样硬化之间的因果关系。方法:使用公开的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据,以上述14种血清微量营养素为暴露因素,单核苷酸多态性(SNP)为工具变量,冠状动脉粥样硬化为结局。用逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归法、加权中位数法(WME)、简单模型、加权模型进行两样本MR分析,评估各血清微量营养素与冠状动脉粥样硬化之间的关系。采用多变量MR分析评价单一暴露因素对冠状动脉粥样硬化的独立效应,采用反向MR分析评价它们是否存在反向因果关系。使用Cochran's Q检验、MR-Egger回归法、MR-PRESSO以及留一法进行敏感性分析,以评价结果稳健性。结果:单变量两样本MR分析发现,血清维生素A(IVW:OR=0.019,95%CI:0.001~0.451,P=0.014)、维生素B12(IVW:OR=1.221,95%CI:1.015~1.469,P=0.034)、铜(IVW:OR=1.023,95%CI:1.003~1.044,P=0.026)和钾(IVW:OR=0.837,95%CI:0.714~0.980,P=0.027)水平与冠状动脉粥样硬化风险之间存在显著关联。多变量MR分析显示,血清维生素A(IVW:OR=0.016,95%CI:0.001~0.214,P=0.002)和铜(IVW:OR=1.029,95%CI:1.002~1.056,P=0.036)水平对冠状动脉粥样硬化存在独立因果效应。反向MR分析观察到,冠状动脉粥样硬化风险与血清维生素A水平之间存在反向因果关系,但效应极小(IVW:OR=0.999),冠状动脉粥样硬化风险与血清铜水平之间无反向因果关联。几乎没有证据支持其余血清微量营养素与冠状动脉粥样硬化风险之间存在因果关系。敏感性分析显示,上述结果稳健。结论:血清维生素A和铜水平可能对冠状动脉粥样硬化易感性有重要作用。

血清微量元素与营养素对骨坏死因果效应的孟德尔随机化分析

背景:多项临床研究观察表明血清微量元素和营养素与骨坏死之间存在密切关系,但血清微量元素和营养素与骨坏死之间是否存在遗传因果效应尚不清楚。目的:通过孟德尔随机化方法探讨血清微量元素与营养素对骨坏死的因果效应。方法:暴露因素血清微量元素和维生素的单核苷酸多态性来自已发表的UK Biobank数据库以及全基因组关联研究公开数据库。结局事件骨坏死全基因组关联研究数据来自FinnGen Biobank数据库。采用孟德尔随机化方法探讨7种微量元素和3种营养素与骨坏死之间的因果关系。利用逆方差加权、MR-Egger和加权中位数等方法进行因果推断,计算F值统计量以确保工具变量的稳健性,采用Cochran’s Q统计法和留一法进行异质性检验,采用MR-Egger回归法、MR-PRESSO进行水平多效性检验。使用PhenoScanner数据库剔除具有水平多效性的单核苷酸多态性,以确保结果的可靠性。结果与结论:经过孟德尔随机化分析发现,血清硒、磷酸盐以及维生素C、维生素E与骨坏死之间存在明显的因果关系。血清硒、维生素C、维生素E对骨坏死有保护作用,磷酸盐摄入过多会增加骨坏死的风险。研究过程中没有发现异质性和水平多效性,孟德尔随机化统计效力(Power值>80%)显示上述4项结果可靠,研究结果对于开发有针对性的预防及治疗骨坏死的措施具有重要临床意义。

单细胞测序联合孟德尔随机化分析鉴定前列腺癌预后相关基因及分析

目的:结合患者临床信息,通过单细胞测序联合多组学分析,识别前列腺癌发生发展中的关键基因,并利用转录组学进一步验证,鉴定出前列腺癌预后相关基因。方法:前列腺癌患者的单细胞测序数据来自GSE156632数据库中的4例患者,利用R语言进行细胞聚类和注释,随后挑选出上皮细胞进行差异分析,使用Hiplot网站对鉴定出的差异基因进行富集分析,随后利用UKB(UK Biobank)数据库下载基因对应的表达数量性状基因座(expression quantitative trait locus,eQTL)的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,同时从TCGA(The Cancer Genome Atlas)和GEO(Gene Expression Omnibus)数据库下载了前列腺癌患者临床数据以及对应的基因表达数据。采用单因素COX回归分析观察孟德尔随机化后基因对患者预后的影响。结果:利用Seurat包对4例患者的单细胞数据进行质控和整合,在进行质控和细胞类型鉴定后,挑选出了上皮细胞亚群进行差异分析,共得到1566个基因,随后进行了富集分析,结果显示差异基因可能富集于Ras信号通路,细胞凋亡与氧化磷酸化等信号通路,随后使用1566基因进行了孟德尔随机化,得到了74个可能的因果基因,使用TCGA-PRAD和GSE116918对这74个基因进行了单因素COX回归分析,发现FAM3B,JUNB,TMEM59,KRT5这4个可能的相关基因,最后比较了孟德尔随机化和单因素COX回归的结果,发现KRT5可能是对前列腺癌最有影响的基因。结论:这些结果表明,FAM3B,JUNB,TMEM59,KRT5可能在前列腺癌进展中起到作用,KRT5可能成为前列腺癌的预后预测因子和治疗靶点。

6种代谢产物与特应性皮炎的因果关联:双向双样本孟德尔随机化研究

目的采用双向双样本孟德尔随机化(MR)分析来研究代谢产物与特应性皮炎(AD)之间的因果关系。方法从全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据中提取与代谢产物相关的单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量(IV)。使用R软件中的TwoSampleMR包对6种代谢物与AD之间的因果关联进行分析。所采用的主要方法包括逆方差加权法(IVW)、MR Egger和加权中位数法。使用Cochran’Q统计量进行异质性检验,MR Egger截距检验水平多效性,使用“留一法”进行敏感性分析。结果IVW分析结果显示,抗坏血酸(OR=0.861,95%CI:0.751~0.987)、花生四烯酸(OR=0.363,95%CI:0.193~0.683)、可的松(OR=0.447,95%CI:0.221~0.906)与AD的发生呈负相关;尿苷(OR=3.473,95%CI:1.043~11.562)、5-羟色胺(OR=1.896,95%CI:1.007~3.571)及2-羟基戊二酸(OR=2.158,95%CI:1.186~3.924)与AD的发生呈正相关,差异均具有统计学意义。结论遗传学预测的代谢产物与AD风险增加具有因果关联,但尚无显著证据支持AD与上述6种代谢产物之间的因果关系。

基于两样本孟德尔随机化方法分析低密度脂蛋白胆固醇与哮喘的因果关系

目的以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为工具变量,基于孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)法探究低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与哮喘的因果关系。方法根据全基因组关联研究(GWAS)的基因数据,借助MR-base平台,获得2020年3月10日至2023年3月10日样本量最大的LDL-C及哮喘的GWAS数据,筛选出与LDL-C相关的SNP(筛选条件设定为P<5×10-8),通过逆方差加权分析法(IVW)、加权中位数法(WME)、加权模型、简单模型和MR-Egger法分析LDL-C与哮喘风险的关系,同时绘制SNP相关的LDL-C与哮喘风险的森林图及散点图。结果筛选出的301个SNP均与哮喘不存在基因多效性(MR-Egger回归截距0.007)。所有的回归结果均显示,LDL-C为哮喘的危险因素,MR-Egger回归OR=1.609(95%CI 1.228~2.107)、WME OR=1.448(95%CI 1.266~1.656)、IVW OR=1.499(95%CI 1.348~1.667)、加权模型OR=1.462(95%CI 1.212~1.763)、简单模型OR=1.374(95%CI 1.024~1.846)。MR-Egger回归结果显示统计量Q=1095.819(P<0.001),提示SNP间存在异质性,故选择随机效应IVW模型。结论LDL-C与哮喘之间存在因果关系,LDL-C水平越高,哮喘发病风险越大。

用孟德尔随机化方法研究免疫细胞表型与HSP27的因果关系

目的:探讨免疫细胞表型对HSP27的因果作用。方法:采用两样本孟德尔随机化(MR)综合分析来确定免疫细胞表型与HSP27表达水平之间的因果关系。基于公开的遗传数据,我们探索了731个免疫细胞表型与HSP27表达的因果关系,总共包括四种类型的免疫特征(中位数荧光强度(MFI)、相对细胞(RC)、绝对细胞(AC)和形态参数(MP))。综合敏感性分析用于验证结果的稳健性、异质性和水平多效性。结果:我们进行了双向FDR校正,HSP27的表达在统计学上对细胞免疫表型没有显著影响(P>0.05)。然而,在研究细胞免疫表型对HSP27的因果影响时,我们发现在三种细胞免疫性状类别(MFI、RC、AC)中,21种免疫表型与HSP27表达存在因果联系(P<0.05)。其中,12种免疫表型可促进HSP27的表达(IVW:P<0.05,OR<1),包括:IgD-CD24-AC;IgD-CD24-%lymphocyte;Myeloid DC AC;CD62L-myeloid DC AC;Activated Treg%CD4 Treg;CD38 on IgD+CD38dim;CCR2 on granulocyte;CD80 on CD62L+myeloid DC;CD80 on monocyte;CD8 on TD CD8br;CD4 on activated&secreting Treg;CD11c on granulocyte。另外9种免疫表型可抑制HSP27的表达(IVW:P<0.05,OR>1),即:CD62L-plas-macytoid DC AC;Naive CD4+AC;CD14+CD16+monocyte AC;CD3 on T cell;CD3 on CD8br;HVEM on CM CD4+;HVEM on naive CD4+;CX3CR1 on CD14-CD16-;CD45 on Mo MDSC。结论:本研究揭示了免疫细胞表型与HSP27之间存在显著的遗传相关性,这对了解HSP27的病理机制具有重要意义。它不仅为未来临床疾病的诊断和治疗提供了新思路,而且有助于开发更准确的生物标志物和治疗方法。此外,我们的研究结果扩展了免疫学的研究成果,并为进一步研究免疫细胞与热休克蛋白在免疫应答和疾病中的相互作用提供了新的证据。

瘦素作为遗传预测的银屑病与心肌梗死之间的潜在中介因素:一项网络孟德尔随机化研究

目的运用网络孟德尔随机化(MR)研究评估遗传预测的银屑病与心肌梗死(MI)之间的因果关系,以及瘦素作为潜在中介因素的作用。方法这是一项利用全基因组关联分析进行网络MR的研究。网络MR被用于评估银屑病与MI之间的关联,采用中介分析估计瘦素作为遗传预测的银屑病与MI之间的潜在中介因素。结果本研究表明,遗传预测的银屑病与MI有关联(OR=1.004,95%CI 1.001~1.008,P=0.044),在FinnGen验证数据集中也得到了确认(OR=1.006,95%CI 1.001~1.012,P=0.025),该结果也在汇总的荟萃分析中被证实(OR=1.005,95%CI 1.002~1.008,P<0.001)。进一步的中介分析表明,遗传预测的银屑病也与瘦素有关(β=0.003,SE=0.001,P=0.047)。此外,瘦素水平每增加一个单位,MI的风险增加13.1%(OR=1.131,95%CI 1.007~1.269,P=0.037)。结论本研究提供的证据表明银屑病与MI密切相关,可能通过瘦素介导,干预瘦素可能有助于降低银屑病患者MI的发病率。

孟德尔随机化研究铁死亡在非酒精性脂肪肝病的发生机制及作用研究

目的 探讨孟德尔随机化研究铁死亡在非酒精性脂肪肝病的发生机制及作用。方法 基于铁死亡与非酒精性脂肪肝病的全基因组关联研究结果数据,采用IVW和MR-Egger两种两样本MR方法评估了包括:氧化应激、脂质过氧化、生长因子、趋化因子、炎性因子、肿瘤坏死因子及其他多个细胞因子与铁死亡和非酒精性脂肪肝病的因果关系,并采用多种方法完成其多效性检验。结果 确定氧化应激、脂质过氧化及炎性因子的效应值评估需要选择MR-Egger回归方法进行干预,其余参数均选择IVW为主要方法进行效应值统计。同时,入组的铁死亡相关的细胞因子对非酒精性脂肪肝的I2GX>0.9,使得该方法使用时不需要矫正偏差;铁死亡与NAFLD显著相关,铁死亡能通过脂质过氧化及炎症反应等,增加NAFLD的发生(IVW:OR=1.03,95%CI:1.01~1.04);趋化因子CXCL19与肝细胞因子对NAFLD的发生存在潜在效应;Q检验P与MR-Egger回归方法截距P>0.05,说明MR分析结果未见多效应性偏差。结论 从基因层面而言,铁死亡能直接参与非酒精性脂肪肝的发生和发展,并伴有脂质过氧化及炎性反应,造成肝脏细胞变性,亦可为临床治疗提供新的思路,但仍需要进一步研究来全面的评估其相关性。

基于孟德尔随机化分析研究儿童肥胖与妊娠期糖尿病的因果关系及性激素结合球蛋白的调节作用

目的:探讨儿童肥胖与妊娠期糖尿病(GDM)之间的独立因果关系,并确定性激素结合球蛋白(SHBG)对这一关系的中介作用。方法:利用全基因组关联研究(GWAS)对儿童肥胖和GDM的统计数据进行了双样本孟德尔随机化分析,评估儿童肥胖与GDM的因果影响,并通过中介分析研究儿童肥胖和GDM之间的关联是否通过性激素结合球蛋白发挥作用。结果:单变量孟德尔随机化结果显示,儿童肥胖可显著增加GDM的风险,儿童肥胖与SHBG呈负相关,SHBG与GDM呈负相关。多因素孟德尔随机化分析显示,儿童肥胖是GDM的独立危险因素,SHBG并非是GDM的独立危险因素。中介效应分析显示,SHBG是儿童肥胖所致的GDM的中介因子。结论:儿童期肥胖对GDM发病存在因果关系,SHBG可部分调控儿童肥胖导致的GDM发生。

基于孟德尔随机化研究房颤/房扑与失眠的因果关系

目的通过双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)研究方法探究心房颤动(简称“房颤”)/心房扑动(简称“房扑”)与失眠潜在的双向因果关系。方法从IEU OpenGWAS project数据库中获取房颤/房扑和失眠的全基因组关联研究汇总数据,提取显著且独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)用于MR分析。采用逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW)、加权中位数、MREgger回归、简单众数法和加权众数法五种方法进行因果关系评估。Cochran's Q检验评估IVW的异质性,MR-Egger检测水平多效性,MR-PRESSO方法检测离群值以检验基因多效性,留一法(leave-one-out)进行敏感性分析。结果以房颤/房扑为暴露,失眠为结局,共筛选获得47个SNPs作为工具变量,IVW显示房颤/房扑与失眠间存在正向因果关系[OR=1.103,95%CI(1.008,1.208),P<0.05],加权中位数、MR-Egger回归及简单众数法和加权众数法的β值与IVW的β值方向均一致。敏感性检测方面,Cochran's Q检验P>0.05说明不存在异质性,MR-Egger检验P>0.05说明不存在水平多效性,同时MR-PRESSO方法未检测到离群值,表明没有基因多效性,留一法未检测到对结果影响大的SNP,表明结果稳固无偏倚。反向,以失眠为暴露,房颤/房扑为结局,筛选到12个SNPs作为工具变量,IVW显示失眠与房颤/房扑间不存在因果关系[OR=0.989,95%CI(0.951,1.029),P>0.05)]。结论房颤/房扑会增加失眠的发生风险,在失眠患者的健康管理中应积极预防和治疗房颤、房扑等常见心律失常疾病。

脂质体与肾透明细胞癌的遗传关系:一项两样本孟德尔随机化研究

目的:现有研究表明,脂质体水平与肾透明细胞癌(Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC)之间存在相关性。然而,对于脂质体与肾透明细胞癌之间的因果关系,现有文献尚未达成一致意见。本研究采用两样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析来严格评估两者之间的因果关系。方法:采用可公开获取的全基因组关联研究(GWSA)数据库进行MR分析。本研究的中心方法是逆方差加权(Inverse-Variance Weighting, IVW)荟萃分析,同时联合贝叶斯加权孟德尔随机化(Bayesian Weighted Mendelian Randomization, BWMR)进一步验证结果,Cochran’s Q和MR-Egger等方法进行补充研究。结果:在MR结合BWMR分析中,发现8个与ccRCC具有直接因果关联的脂质体。卵磷脂O-18:2_16:0 (OR: 0.766, 95%CI: 0.605~0.970, p = 0.027)降低ccRCC发病风险;卵磷脂16:0_0:0 (OR: 1.231, 95%CI: 1.002~1.514, p = 0.048)、卵磷脂18:1_18:3 (OR: 1.609, 95%CI: 1.117~2.318, p = 0.011)、卵磷脂O-16:0_20:4 (OR: 1.188, 95%CI: 1.013~1.393, p = 0.034)、脑磷脂16:0_20:4 (OR: 1.173, 95%CI: 1.020~1.348, p = 0.025)、脑磷脂18:0_20:4 (OR: 1.359, 95%CI: 1.149~1.608, p = 0.001)、甘油三酯48:1 (OR: 1.259, 95%CI: 1.002~1.523, p = 0.048)及甘油三酯48:2 (OR: 1.292, 95%CI: 1.033~1.615, p = 0.025)增加ccRCC患病风险。结论:基因预测结果显示脂质体与肾透明细胞癌之间存在遗传因果关系,这为未来更多的临床研究提供了理论支持和基础。