非诺贝特对阿霉素诱导的肾病模型大鼠的肾脏保护作用及机制

目的 研究非诺贝特对阿霉素诱导的肾病模型大鼠血脂、肾脏功能和形态的改变以及氧化应激、炎症、凝血因子的影响,探讨非诺贝特的肾脏保护作用并分析其机制。方法 将30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组和治疗组,分别于实验第1天、第7天尾静脉注射阿霉素4 mg/kg、2 mg/kg,制备肾病综合征大鼠模型,正常对照组尾静脉注射等量0.9%氯化钠溶液。造模第8周后,治疗组大鼠给予非诺贝特(60 mg/kg)水溶液灌胃,其余2组给予等量0.9%氯化钠溶液灌胃。观察3组大鼠的一般状态、饮食、尿量及体重等变化。收集大鼠24 h尿液,利用考马斯亮蓝法检测24 h尿蛋白定量。实验结束后留取肾组织及血液标本,HE染色观察肾组织病理改变,生化分析仪检测3组大鼠血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平,试剂盒检测3组大鼠肾组织匀浆中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)水平,酶联免疫吸附法检测血清C反应蛋白(CRP)和血浆纤维蛋白原(FG)水平。结果 与正常对照组比较,模型组大鼠一般状态差、体重逐渐减轻、24 h尿蛋白水平、血清CRE、BUN、TC、TG水平显著升高,肾小球及肾小管形态异常,表明肾病综合征大鼠模型制备成功;非诺贝特可显著改善肾病综合征模型大鼠的肾脏病理改变,治疗组大鼠体重较同期模型组普遍偏高,第8周时,2组间差异有统计学意义(P<0.01),24 h尿蛋白水平较同期模型组明显降低,第8周末更为显著(P<0.01),血清CRE、BUN、TC、TG水平显著降低,2组间差异均有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,治疗组大鼠肾组织中MDA含量显著降低,GSH-Px、SOD活性显著升高,血清CRP和血浆FG水平显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。结论 非诺贝特可能通过降低肾病综合征大鼠血脂及氧化应激、炎性因子和凝血因子的表达水平,对阿霉素诱导的肾病模型大鼠起到一定的肾脏保护作用。

非诺贝特对糖尿病小鼠视网膜神经组织中miR-26a-5p/PTEN表达的影响

目的:研究非诺贝特对糖尿病小鼠视网膜神经损伤的保护作用并观察其对miR-26a-5p及其靶基因PTEN的影响。方法:构建糖尿病小鼠模型,并进行非诺贝特灌胃,H&E及透射电镜观察视网膜神经损伤情况,Real-time PCR检测视网膜组织中miR-26a-5p的表达,Western blotting检测同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)在视网膜组织中的表达,并观察NF-κB及IL-1β的水平及视网膜神经上皮的结构变化。结果:与糖尿病组相比,非诺贝特治疗组糖尿病小鼠视网膜神经节细胞损伤及神经纤维层萎缩明显减轻,视网膜中miR-26a-5p表达升高,PTEN mRNA和蛋白表达下降,炎性介质NF-κB及IL-1βmRNA表达水平下降(P<0.05)。结论:非诺贝特通过上调miR-26a-5p抑制PTEN的表达,降低炎症因子水平,减轻视网膜细胞损伤,发挥糖尿病视网膜神经保护作用。

分子动力学模拟结合相溶解度研究非诺贝特与甲基-β-环糊精的包合行为

目的:研究甲基-β-环糊精(RMβCD)对非诺贝特(FNB)增溶能力和包合机理。方法:以FNB和RMβCD为模型药物和增溶载体,通过相溶解度法结合分子动力学模拟研究FNB-RMβCD包合物中主客体分子的相互作用和结合过程的动态变化。结果:FNB与RMβCD的相溶解度曲线属于A_(L)型,形成1∶1物质的量比的包合物,25,35,45℃三个温度下的包合稳定常数K_(S)分别为4 969.90,5 833.21,7 141.07 L·mol^(-1),分子对接中通过分子间作用力FNB的苯环部分从环糊精大口一侧进入疏水空腔中。200 ns的分子动力学模拟中,FNB、RMβCD和包合物的RMSD波动幅度较小。FNB和RMβCD的结合自由能为(-12.76±1.84) kcal/mol,包合物的形成为非外力驱动的自发过程,其中分子力学项是结合自由能的主要贡献者,而溶剂化能对结合自由能呈负面作用。结论:RMβCD对FNB有良好的增溶能力,包合行为是一个自发过程。

非诺贝特致原发性胆汁淤积性胆管炎患者横纹肌溶解1例

一例原发性胆汁淤积性胆管炎患者服用非诺贝特后出现横纹肌溶解综合征、急性肾功能不全。本文从非诺贝特的适应症、不良反应及横纹肌溶解综合征的临床表现、生化检查及诊断等方面进行阐述,希望更多临床医生对非诺贝特的不良反应——横纹肌溶解综合征有进一步认识,在临床工作中多加注意。

非诺贝特干预超氧化物歧化酶2转基因C57BL/6J小鼠的神经保护机制

背景:氧化损伤被认为是脑缺血再灌注损伤的重要因素之一,超氧化物歧化酶2是关键的线粒体抗氧化分子,非诺贝特可通过激活的PPARα调节超氧化物歧化酶2的表达。目的:验证非诺贝特治疗脑缺血再灌注损伤的机制是依赖超氧化物歧化酶2的表达。方法:用TALENs系统构建超氧化物歧化酶2转基因C57BL/6J小鼠,通过PCR和DNA测序技术鉴定转基因小鼠进行基因分型,免疫印迹法检测超氧化物歧化酶2蛋白在转基因小鼠体内表达情况。将野生型和超氧化物歧化酶2转基因小鼠随机分为4组,野生型对照组(6只)、野生型非诺贝特组(6只)、转基因对照组(超氧化物歧化酶2转基因型)(5只)、转基因非诺贝特组(5只)。采用线栓法制备大脑中动脉栓塞小鼠模型,90 min后拔出栓线,使脑血流再灌注30 min。使用脑血流监测仪监测局部脑血流;取脑组织切片,使用TTC染色分析各组脑梗死情况。结果与结论:①经PCR和DNA测序分析,成功构建超氧化物歧化酶2^(+/+)转基因小鼠9只。②缺血再灌注后,野生型非诺贝特组较野生型对照组的脑血流部分恢复、脑梗死体积明显缩小(P<0.001);转基因非诺贝特组与转基因对照组在脑血流与脑梗死体积方面无显著差异;转基因对照组在脑血流及脑梗死改善方面优于野生型对照组(P<0.001);野生型非诺贝特组与转基因对照组和转基因非诺贝特组在脑血流、脑梗死体积上均无显著差异。③结果说明,超氧化物歧化酶2的表达是非诺贝特治疗脑缺血再灌注损伤的机制之一。

非诺贝特改变T细胞代谢或能增强细胞疗法来摧毁人类实体瘤

据Hasanpourghadi M 2023年11月3日(Mol Ther Oncolytics,2023,31:100744-100744.)报道,Wistar研究所等机构的研究人员通过研究测试了一种简单的干预方法,这种方法能在使用T细胞的疗法(基于细胞的疗法)中释放出更大的抗肿瘤能力,其能使用专门设计的T细胞来抵御癌症。

SOD3表达在非诺贝特治疗小鼠脑缺血再灌注损伤中的作用机制

目的探究SOD3的表达在非诺贝特治疗缺血再灌注(I/R)机制中的作用。方法使用基因敲除技术构建SOD3基因敲除的小鼠,通过PCR技术和DNA测序技术鉴定SOD3小鼠的基因分型,蛋白印迹法检测SOD3蛋白的表达。将野生型和SOD3^(-/-)型小鼠随机分为4组,野生型对照羟甲基纤维素(CMC)组(6只)、野生型非诺贝特治疗(Feno)组(6只)、SOD3^(-/-)型CMC对照(SOD3.CMC)组(5只)、SOD3^(-/-)型非诺贝特治疗(SOD3.Feno)组(5只)。使用线栓法制作小鼠大脑中动脉栓塞模型,栓塞90 min后拔出栓线,脑I/R 60 min处死小鼠。手术过程中用脑血流监测仪测局部脑血流,TTC染色后,分析各组脑梗死情况。结果PCR和DNA测序分析显示成功构建SOD3^(-/-)小鼠。I/R后,各组脑血流比较差异无统计学意义(P>0.05)。Feno组较CMC组的脑梗死体积明显缩小(P<0.001);SOD3.Feno组较SOD3.CMC组梗死体积缩小(P<0.001);SOD3.Feno组梗死面积较Feno组显著增加(P<0.05)。结论SOD3的表达是非诺贝特治疗脑I/R损伤的机制之一。

非诺贝特对高脂血症性急性胰腺炎患者的影响

目的:研究非诺贝特对高脂血症性急性胰腺炎(HAP)患者的影响。方法:选取2020年7月—2023年6月苏州市相城人民医院收治的120例HAP患者。根据入院先后顺序将其随机分为对照组(53例)和观察组(67例)。对照组给予常规治疗,观察组在对照组基础上给予非诺贝特。比较两组甘油三酯(TG)水平、血脂指标、炎症因子、相关评分。结果:治疗第1天、2天、3天、4天、5天,观察组TG水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组高密度脂蛋白(HDL)水平升高,低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)水平均降低,观察组HDL高于对照组,LDL和TC水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组胰蛋白酶原-2(TPG-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)水平均降低,观察组TPG-2、TNF-α、IL-8水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组Ranson评分和急性生理学和慢性健康评估Ⅱ(APACHEⅡ)评分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:非诺贝特能有效降低HAP患者的TG水平,降低血脂水平,改善炎症反应,可作为有效辅助治疗手段。

非诺贝特联合二甲双胍对NAFLD患者糖脂代谢及胰岛素抵抗的影响

目的观察非诺贝特联合二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者糖脂代谢及胰岛素抵抗的影响。方法选取2020年1月—2023年12月于新余市人民医院初次就诊的NAFLD患者62例,按照掷硬币法随机分为联合组(n=31)和对照组(n=31)。对照组予二甲双胍治疗,联合组在对照组基础上联用非诺贝特治疗,2组均用药3个月。比较2组用药前后糖代谢指标[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA 1c)]、脂代谢指标[血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、胰岛素抵抗指标[空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]及不良反应。结果用药3个月后,2组FPG、HbA 1c较用药前降低,且联合组低于对照组(P<0.05或P<0.01);2组TC、TG、LDL-C水平较用药前降低,HDL-C水平较用药前升高,且联合组低/高于对照组(P<0.01);2组FINS、HOMA-IR较用药前降低,且联合组低于对照组(P<0.01)。联合组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(6.45%vs.9.68%,P=1.000)。结论非诺贝特联合二甲双胍治疗NAFLD效果显著,不仅能有效调节患者糖脂代谢及胰岛素抵抗,且用药安全较高。

阿托伐他汀钙结合非诺贝特药物治疗冠心病的临床价值

目的分析阿托伐他汀钙结合非诺贝特药物治疗冠心病(CHD)的临床价值。方法选取CHD患者82例,按随机数字表法分为联合组(n=41)和单一组(n=41),单一组予以阿托伐他汀钙治疗,联合组在单一组基础上结合非诺贝特治疗。对比两组疗效、血脂水平[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)]、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、血管内皮功能[一氧化氮(NO)、血管内皮素-1(ET-1)]、心功能[左心室收缩末期内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)]水平及不良反应发生率。结果联合组总有效率95.12%(39/41)较单一组80.49%(33/41)高(P<0.05);治疗后,联合组TC、TG水平较单一组低,HDL-C水平较单一组高(P<0.05);治疗后,联合组颈动脉IMT水平较单一组低(P<0.05);治疗后,联合组ET-1水平较单一组低,NO水平较单一组高(P<0.05);治疗后,联合组LVEF水平较单一组高,LVESD水平较单一组低(P<0.05);两组不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论对CHD患者采用非诺贝特联合阿托伐他汀钙治疗,可提高疗效,能降低血脂水平和颈动脉IMT厚度,并可改善血管内皮功能和心功能,安全性可靠。

大柴胡汤联合非诺贝特治疗高脂血症患者的效果

目的:观察大柴胡汤联合非诺贝特治疗高脂血症患者的效果。方法:选取2021年5月至2023年3月该院收治的60例高脂血症患者进行前瞻性研究,按照随机数字表法将其分为对照组和研究组各30例。对照组使用非诺贝特治疗,研究组在对照组基础上联合大柴胡汤治疗,比较两组临床疗效、治疗前后血脂指标[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和三酰甘油(TG)]水平、炎性指标[胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)]水平、不良反应发生率和血清脂联素(APN)水平。结果:研究组治疗总有效率为93.33%(28/30),高于对照组的73.33%(22/30),差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,研究组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组,HDL-C水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,研究组CysC、Hcy、CRP、PCT水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组血清APN水平均高于治疗前,且研究组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:大柴胡汤联合非诺贝特治疗高脂血症患者可提高治疗总有效率和血清APN水平,改善血脂指标水平,降低炎性指标水平,效果优于单纯非诺贝特治疗。

非诺贝特胶囊人体相对生物利用度

目的建立非诺贝特酸简单快速的血浆样品提取方法,比较研究2种进口非诺贝特的人体相对生物利用度。方法血浆样品加内标地西泮和乙腈,涡旋振荡,高速离心,上清液进样分析。采用两制剂二周期自身交叉试验方法,18名健康志愿者分别口服非诺贝特胶囊受试制剂和参比制剂各200mg,HPLC测定血浆非诺贝特酸浓度,DAS软件计算药动学和相对生物利用度。结果非诺贝特在人体内代谢为非诺贝特酸,非诺贝特酸和内标地西泮分离良好,二者的tR分别4.10和5.40min左右。非诺贝特胶囊受试制剂和参比制剂的峰浓度ρmax分别为(9.04±1.65)和(9.51±1.77)mg·L-1;达峰时间tmax分别为(4.61±1.04)和(5.0±0.77)h;半衰期t1/2分别为(19.75±6.17)和(18.98±5.40)h;血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为(151.96±41.76)和(160.59±50.07)mg.h.L-1;受试制剂的相对生物利用度F0-t为(97.5±22.6)%。结论非诺贝特胶囊受试制剂和参比制剂生物等效。

阿托伐他汀联合非诺贝特治疗混合型高脂血症的效果分析

目的:分析阿托伐他汀联合非诺贝特治疗混合型高脂血症的效果。方法:选取2021年12月—2022年12月北京市朝阳区东坝社区卫生服务中心收治的108例混合型高脂血症患者作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各54例。对照组给予阿托伐他汀治疗,观察组在对照组基础上给予非诺贝特治疗。比较两组治疗总有效率、血脂指标水平及不良反应发生情况。结果:观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P=0.026)。治疗后,两组总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平低于治疗前,且观察组低于对照组,两组高密度脂蛋白胆固醇水平高于治疗前,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P=0.375)。结论:阿托伐他汀联合非诺贝特治疗混合型高脂血症的效果较好,可改善患者血脂水平,且未增加不良反应,值得临床推广。

高脂饮食对两种非诺贝特微粒化胶囊口服吸收的影响

目的比较在空腹和高脂饮食下非诺贝特微粒化胶囊的生物等效性,了解食物对非诺贝特微粒化胶囊吸收的影响。方法分别在空腹或高脂饮食下,24名成年健康志愿者单剂量口服两种非诺贝特微粒化胶囊,用HPLC测定血药浓度,对其药动学参数进行统计分析。结果在空腹时,非诺贝特微粒化胶囊和力平之胶囊的主要药动学参数分别为AUC0→96:(208.4±65.0),(155.7±108.9)mg.h.L-1,ρmax:(10.1±3.0),(5.3±3.8)mg.L-1;tmax:(4.1±0.6),(6.0±2.6)h。在高脂饮食时,非诺贝特微粒化胶囊和力平之胶囊的主要药动学参数分别为AUC0→96:(221.7±57.6),(220.5±58.2)mg.h.L-1,ρmax:(14.2±2.5),(14.4±2.6)mg.L-1;tmax:(4.9±0.9),(4.5±1.1)h。经统计学分析,在空腹条件下非诺贝特微粒化胶囊与力平之胶囊生物不等效,前者的相对生物利用度以AUC0→96计为(153.2±40.0)%。而在高脂饮食下,非诺贝特微粒化胶囊与力平之胶囊生物等效,前者的相对生物利用度为(101.2±12.0)%。结论非诺贝特微粒化胶囊的生物利用度受高脂饮食影响不明显,但饮食可提高其ρmax,而高脂饮食可显著提高力平之胶囊的AUC和ρmax。

不同剂型非诺贝特对高血脂大鼠血脂水平的影响

目的 比较微粉化非诺贝特与标准化非诺贝特的降血脂作用。方法 用高脂饲料喂养Wistar大鼠 ,导致大鼠高脂血症 ,然后分别给予微粉化非诺贝特每天 2 0、30、40mg·kg- 1 及标准化非诺贝特每天 2 0、30、40、60、80mg·kg- 1 。于实验d 1 0取血清测定TC、TG。结果 ①相同实验条件下 ,微粉化非诺贝特胶囊降低高血脂大鼠血清TC和TG的最低有效剂量为每天 30mg·kg- 1 ,而标准化非诺贝特胶囊为每天 80mg·kg- 1 ;②两种剂型非诺贝特在有效剂量下 ,可使高血脂大鼠的TG水平降至正常 ,使高血脂大鼠的TC水平下降 36 69%～ 51 56 %。结论 微粉化非诺贝特优于标准化非诺贝特制剂 ,非诺贝特对血脂的调节以降低血清TG为主 。

HPLC法测定血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸的浓度

目的:建立高效液相色谱法测定血浆中非诺贝特活性代谢产物非诺贝特酸浓度。方法:以甲醇直接沉淀血浆蛋白,色谱柱为Waters sunfire C_(18)柱(150mm×4.6mm,5μm),流动相为0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液-甲醇(70:30),用磷酸调pH 2.5,检测波长286nm。结果:非诺贝酸的保留时间约为6.7 min,线性范围为0.2～20.0μg·ml^(-1)(r=0.999 9),最低定量限为0.2μg·ml^(-1),方法回收率99.28%～101.38%,提取回收率97.18%～107.28%,日内和日间RSD均小于10%。结论:本法简便、快捷、灵敏,适用于非诺贝特药物动力学研究。

非诺贝特对高胆固醇喂养兔主动脉斑块面积和肿瘤坏死因子α的影响

目的利用高脂饮食诱发动脉粥样硬化模型,观察非诺贝特的抗动脉粥样硬化作用,并探讨其机制。方法10只新西兰大白兔给予高胆固醇饮食饲养8周后,随机分为两组:高胆固醇组继续饲以高胆固醇饲料4周;非诺贝特组在饲以高胆固醇饲料的基础上给予非诺贝特[30 mg/(kg.d)],共4周。另选择普通饮食12周兔(n=5)作为对照组。测定饲养前后血清肿瘤坏死因子α水平和饲养后的主动脉斑块面积。半定量逆转录聚合酶链反应测定脂肪组织肿瘤坏死因子αmRNA的表达。结果非诺贝特组和高胆固醇组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平均明显高于对照组(P<0.001),但两组间差异无显著性。非诺贝特组与高胆固醇组相比主动脉斑块面积(52.81%±6.92%比76.30%±8.61%,P<0.01)、血管内膜厚度(28.45±5.68μm比76.18±11.25μm,P<0.05)、血清肿瘤坏死因子α水平(2.11±0.26 ng/L比3.86±0.33 ng/L,P<0.05)以及脂肪组织肿瘤坏死因子αmRNA表达量(0.31±0.05比0.56±0.07,P<0.05)均显著降低。结论非诺贝特具有一定的抗动脉粥样硬化作用,其降低高胆固醇喂养兔血清肿瘤坏死因子α水平可能是其作用机制之一。

辛伐他汀联合非诺贝特治疗老年高脂血症患者的效果观察

高脂血症是老年人常见的疾病之一,长期不受控制会增加心血管疾病的风险。研究旨在观察辛伐他汀联合非诺贝特治疗老年高脂血症患者的临床效果。方法 研究共纳入60例老年高脂血症患者,随机分为两组,每组30例。对照组患者仅接受辛伐他汀治疗,实验组患者接受辛伐他汀联合非诺贝特治疗。治疗周期为8周。观察并比较两组患者治疗前后的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。结果 两组患者治疗前的血脂水平无显著差异(P>0.05)。治疗后,两组患者的TC、TG和LDL-C水平均显著降低,HDL-C水平显著升高,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。实验组患者的TC、TG和LDL-C降幅以及HDL-C升幅均显著大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 辛伐他汀联合非诺贝特治疗老年高脂血症患者的降脂效果优于单用辛伐他汀,值得在临床中推广应用。

降血脂药非诺贝特的绿色合成

以一水合硫酸氢钠为催化剂,二甲苯为带水剂,对非诺贝特酸与异丙醇的酯化反应进行了研究,考察了醇酸摩尔比、催化剂用量、带水剂用量等因素对非诺贝特产率的影响。结果表明:硫酸氢钠有着良好的催化活性,在非诺贝特酸用量0.1 mol,n(异丙醇)∶n(非诺贝特酸)=3.5∶1,催化剂一水合硫酸氢钠用量3.5 g,二甲苯40 m L,反应时间3 h的条件下,非诺贝特产率可达88.6%,催化剂重复使用5次仍保持较高的活性,其结构经IR确证。

降血脂药非诺贝特的合成研究现状

非诺贝特是一种重要的降血脂药,具有广泛的用途。高效催化剂的选择是以非诺贝特酸与异丙醇为原料合成非诺贝特的关键环节。参考了近几年有关非诺贝特合成的文献,介绍了合成路线、无机酸、无机盐、固体酸等催化剂催化合成非诺贝特的工艺条件、分析了带水剂、醇酸摩尔比等因素对反应的影响,并指出了催化剂的研究发展方向。