CDK4/6抑制剂联合内分泌、靶向一线治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌疗效分析

目前乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤第一位,且乳腺癌出现年轻化趋势,年轻乳腺癌患者,恶性程度高,进展迅速,预后相对较差。本文通过总结1例HR+/HER2+乳腺癌患者晚期一线应用CDK4/6抑制剂联合内分泌联合靶向治疗,并取得相对较好的临床疗效,生活质量得到极大改善,为更多年轻晚期乳腺癌患者的临床治疗提供新的治疗方案及思路。

CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂类药物用于HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌一线治疗的临床综合评价

目的 比较CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(AI)类药物一线治疗HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌的临床综合价值,以期为临床用药实践提供参考。方法根据《抗肿瘤药品临床综合评价技术指南(2022年版试行)》构建CDK4/6抑制剂联合AI类药物用于HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌一线治疗的临床综合评价指标体系,并通过网状meta分析、专家咨询等方法进行各维度的临床综合评价。结果 在安全性方面,哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利联合AI的总体不良反应发生率相似,但阿贝西利联合AI的3级以上不良反应发生率最低。在有效性方面,三种治疗方案在无进展生存期和总生存期方面彼此间差异无统计学意义。在经济性方面,阿贝西利的治疗所需费用略低于哌柏西利。在创新性方面,阿贝西利的用药方式和作用靶点更多样,哌柏西利的专利价值最低但可促进技术国产化。在适宜性方面,阿贝西利适应证和医保目录涵盖范围更广,但哌柏西利的药品剂型更多样,瑞博西利适宜性相对较差。在可及性方面,阿贝西利的可获得性和可负担性均优于哌柏西利,瑞博西利尚未在中国上市,可及性最低。结论 综合来看,阿贝西利在6个维度均表现良好,其临床综合价值高于哌柏西利和瑞博西利。建议临床应用时结合患者基本情况选择适当的药物。

CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌有效性和安全性的Meta分析

目的 系统评价细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的有效性与安全性。方法 计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMbase、中国知网、万方数据库和维普数据库,以收集CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的相关文献,检索时限均从建库至2023年02月01日。由2位研究者背对背筛选文献、提取数据并进行偏倚风险评估后,使用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 纳入Meta分析的文献有8篇,共2 706例患者。Meta分析结果显示,与安慰剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗相比,CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗可延长晚期乳腺癌患者无进展生存期(RR=0.58,95%CI:0.51~0.64,P<0.001)、提高客观缓解率(RR=1.34,95%CI:1.20~1.48,P<0.001)和临床获益率(RR=1.11,95%CI:1.06~1.16,P<0.001)。在安全性方面,CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗患者的3~4级不良反应发生率较高(RR=2.63,95%CI:2.17~3.19,P<0.001)。其中,试验组白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、贫血、乏力、呕吐及腹泻等不良反应发生率高于对照组(P<0.05);2组便秘和头疼的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗可延长晚期乳腺癌患者的无进展生存期、提高客观缓解率和临床获益率,但该方案可能导致3~4级不良反应发生率升高。

CDK4/6抑制剂联合氟维司群二线治疗Luminal型晚期乳腺癌的Meta分析

目的:对CDK4/6抑制剂联合氟维司群二线治疗Luminal型乳腺癌进行有效性及安全性评价。方法:根据检索式从Embase、PubMed、Web of Science、中国知网、万方医学网和维普网等数据库中网络检索与CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗Luminal型内分泌耐药乳腺癌有关的随机对照试验并进行筛选,使用Stata17.0和RevMan5.4软件对纳入的RCT进行评价及Meta分析。结果:纳入8篇文献,共5项RCT,纳入研究对象2466例。Meta分析结果显示,CDK4/6抑制剂联合氟维司群与单纯应用氟维司群相比可延长患者的无进展生存期[HR=0.51,95%CI(0.46,0.56),P<0.00001]及总生存期[HR=0.73,95%CI(0.65,0.83),P<0.00001],两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。然而CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗时更容易造成中性粒细胞减少、白细胞计数下降、贫血、血小板下降及疲乏等不良反应,两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:与氟维司群加安慰剂相比,CDK4/6抑制剂联合氟维司群显著延长Luminal型乳腺癌患者的PFS和OS。用药过程中常见的不良反应是血液系统的中性粒细胞减少、白细胞计数下降、贫血、血小板下降及疲乏等,且3级及以上不良反应发生率可控,在临床治疗上获益较大。

CDK4/6抑制剂敏感性及耐药性生物标志物的研究进展

根据世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示,2020年全球总计新增1930万癌症病例,女性乳腺癌已超过肺癌,成为最常见的癌症,新增病例达230万。其中激素受体阳性(HR+)乳腺癌占据了主要比例,传统治疗方式为内分泌治疗(ET),然而ET治疗产生耐药性是不可避免的。直至2015年全球首个选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利获得批准上市,CDK4/6抑制剂与ET的联合作用才得以克服对ET的耐药性,显著改善患者的生存时间和生活质量,使得晚期HR+乳腺癌的治疗发生了革命性变化。然而,由于固有性和获得性耐药的存在,仍有部分患者对CDK4/6抑制剂治疗无反应或治疗后不久产生耐药。受限于对药物耐药机制的了解有限,无法预测患者用药的疗效及耐药性。因此,迫切需要可靠的预测性生物标志物来指导患者用药的选择和新型药物组合的研发。本文就目前有关CDK4/6抑制剂的预测性生物标志物的最新进展进行综述。

CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的快速卫生技术评估

目的对细胞周期依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂一线治疗激素受体阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估,为临床和决策者提供参考。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库和卫生技术评估(health technology assessment,HTA)机构官方网站,搜集CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的文献及报告,检索时限均从建库至2023年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量,对结果进行定性描述与分析。结果共纳入33篇文献,包括系统评价/Meta分析9篇、经济学研究15篇及HTA报告9篇。有效性方面,与单纯内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善患者的无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)(P<0.05),但哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利3种CDK4/6抑制剂间的疗效差异无统计学意义(P>0.05)。安全性方面,与单纯内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者不良反应发生率更高(P<0.05);不同CDK4/6抑制剂间不良反应发生率有差异,哌柏西利血液学不良反应发生率更高(P<0.05),阿贝西利更易导致腹泻等胃肠道不良反应(P<0.05)。药物经济学研究中,由于不同国家的医疗成本、分析角度、意愿支付阈值、研究时间等不同,研究结果差异性较大。结论CDK4/6抑制剂在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效类似,但安全性和经济性等方面存在一定差异。

CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌的研究进展

晚期乳腺癌具有高致死率、高复发率、高远处转移率等特点,是目前肿瘤科临床治疗的研究重点。随着临床对乳腺癌发病机制研究的深入,越来越多的研究致力于靶向治疗。CDK4/6抑制剂的应用为乳腺癌治疗提供了新的思路,该药单独应用以及联合内分泌治疗均在晚期乳腺癌的临床治疗中发挥着重要的作用。本文就CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌的进展进行综述。

CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%-85%。恶性肿瘤可以无限增殖,细胞周期失调控是恶性肿瘤特征之一。细胞周期依赖激酶(cyclin D-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂能阻滞肿瘤细胞通过G1期进入S期从而抑制肿瘤增殖,该药物在激素受体阳性乳腺癌中取得了良好的疗效,联合内分泌治疗成为这类患者一线标准治疗。细胞周期失控在NSCLC中比较常见,发生率约为22%-45%,CDK4/6抑制剂也进行了一系列的探索研究,并取得一定的效果,将来有可能成为新的治疗手段。本文重点讨论CDK4/6抑制剂在NSCLC的研究进展,包括作用机制、获批药物、在NSCLC中的临床研究进展、疗效预测生物标记物及局限性等。

CDK4/6抑制剂在治疗晚期乳腺癌中的研究进展

随着乳腺癌在女性中发病率的升高,在研究了其发病机制后,越来越多的科研人员致力于靶向治疗的研究.由于其针对性好,副作用小等特点,靶向治疗成为了临床治疗乳腺癌的热门领域.文章主要综述了CDK4/6在细胞周期调节的作用以及在治疗乳腺癌时CDK4/6抑制剂的作用机制,并重点介绍了Ribociclib、Palbociclib和Abemaciclib这三种CDK4/6抑制剂的发展和研究现状.

CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展

乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤的首位,内分泌治疗可给激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者带来较好预后,但由于耐药出现,患者治疗获益下降。随着CDK4/6抑制剂的研发及临床研究的深入探索,晚期激素受体阳性乳腺癌的治疗效果得到提高,从而使晚期激素受体阳性乳腺癌的治疗模式发生改变。本文对CDK4/6抑制剂的机制及在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床研究进展进行综述。

CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

乳腺癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中居首位。针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路进行靶向药物的开发与临床应用,成为乳腺癌治疗研究的新热点。本文主要介绍了CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的机制,并对最新的临床研究进行综述。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗乳腺癌的破局和困局

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,也是导致女性死亡的主要原因之一。仅2022年,中国约有34.1万的乳腺癌新发病例,呈逐年快速增长趋势。据统计,激素受体阳性/人类表皮生长因子受体-2阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是该类乳腺癌治疗的基石,其联合CDK4/6抑制剂的治疗方案已得到国内外专家的一致共识,成为激素受体阳性/人类表皮生长因子受体-2阴性乳腺癌的标准治疗。截止目前国内已上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利。对于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险,奠定了CDK4/6抑制剂在晚期一线或后线治疗地位。在早期辅助治疗阶段,阿贝西利、瑞波西利已显示出显著延长患者iDFS及OS疗效,而需要接受新辅助治疗、内脏危象及CDK4/6抑制剂经治等患者研究目前仍在探索之中。该文系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征及临床研究进展,总结CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的破局和困局。

CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤研究进展

CDK4/6抑制剂作用于细胞周期,可通过恢复正常细胞周期,触发抗肿瘤免疫,改变肿瘤微环境等作用,单独或联合应用于肺癌、肝癌、胰腺癌等癌症的治疗,并取得一定疗效,对恶性肿瘤的增殖和发展有一定抑制作用,与其他抗肿瘤药物联合应用可有效减少耐药的出现,并协同增强临床疗效。本文查阅CDK4/6抑制剂相关研究成果,以及文献,综述CDK4/6抑制剂的相关作用机制和临床应用。

CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌治疗中的研究进展

内分泌治疗因其兼具良好的疗效及安全性,是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的重要治疗手段。近年来内分泌领域进展迅速,很多新型药物相继出现,其中包括多种可以逆转或延迟内分泌耐药的周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可为激素受体阳性进展期乳腺癌患者带来生存获益、延迟至化疗时间,正逐渐改变国内外激素受体阳性进展期乳腺癌的治疗模式。本文将就CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌中的治疗进展进行综述。

CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展

对于HR^(+)/HER-2^(-)乳腺癌患者来说,内分泌治疗扮演着非常重要的角色。长久以来,医学工作者对于此类患者的内分泌耐药机制以及相关治疗方法的讨论也层出不穷。近年来,CDK4/6抑制剂为HR^(+)患者的带来了福音,CDK4/6抑制剂单药治疗与联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗。除了内分泌治疗之外,CDK4/6抑制剂还可以与抗HER-2药物、PD-L1、PD-L1抑制剂或其他靶向药物联合,联合治疗在一定程度上克服了CDK4/6抑制剂的耐药情况,并提高了治疗疗效,为乳腺癌患者的精准治疗带来了福音。

CDK4/6抑制剂不良反应评估:基于FAERS数据库的真实世界研究

背景与目的:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂的开发和批准是激素受体阳性转移性乳腺癌治疗的一个重要里程碑。这类药物疗效相似,但不良事件(adverse events,AE)各有不同,直接影响临床用药选择。目前关于CDK4/6抑制剂的安全性在真实世界中的系统研究尚不全面。而本研究则通过对美国食品药品管理局(Food And Drug Administration,FDA)不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)进行信号挖掘,比较CDK4/6抑制剂AE的差异,发现未知AE信息,旨在为临床治疗方案的选择和AE监测提供参考依据。方法:提取FAERS数据库中2014年第一季度至2023年第一季度的所有数据,去除重复报告后,对将“palbociclib(哌柏西利)”、“abemaciclib(阿贝西利)”和“ribociclib(瑞波西利)”列为“首要怀疑”的报告,通过比例失衡测量法进行数据分析。本研究采用报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和MHRA法识别信号,阳性信号需要同时满足:报告数≥3、ROR的95%置信区间的下限>1、比例报告比值比(proportional reporting ratios,PRR)>2、χ^(2)>4的标准。结果:研究选出85562条与CDK4/6抑制剂相关的AE报告。哌柏西利在血液学和淋巴系统AE中信号最强(白细胞减少症ROR=20.01)。在胃肠道系统和肝肾系统中,哌柏西利的AE信号较其他药物低(腹泻ROR=1.95,γ-谷氨酰转移酶升高ROR=0.36,血肌酐升高ROR=1.01)。阿贝西利在胃肠道系统信号最强(腹泻ROR=13.54);在肝肾系统也表现出较强的AE信号(γ-谷氨酰转移酶升高ROR=2.58,血肌酐升高ROR=7.74);在血液和淋巴系统AE信号较其他药物低(白细胞减少ROR=5.34)。瑞波西利在血液和淋巴系统中的AE信号强度低于哌柏西利(白细胞减少症ROR=7.55);但在肝肾系统AE中,瑞波西利的γ-谷氨酰转移酶升高信号强度最高(ROR=4.05)。另外,在罕见严重的肝脏AE中,阿贝西利肝衰竭(ROR=3.50)和药物诱导的肝损伤(ROR=4.68)信号最强。研究还发现多形性红斑(ROR=3.06)是阿贝西利新的AE信号。结论:CDK4/6抑制剂安全性的特点各不相同。对FAERS数据库的分析揭示哌柏西利和瑞波西利有血液和淋巴系统毒性、阿贝西利存在胃肠道毒性和肝毒性。研究同时发现阿贝西利严重AE为多形性红斑。结果提示,治疗期间医疗人员需要依据患者生理状态和药物AE的特点进行个体化用药选择和AE监测。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌

内分泌治疗因疗效显著并具有安全性,是激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌患者的主要治疗方法。近年来内分泌领域发展迅速,如何延迟或逆转内分泌耐药及内分泌治疗新药物成为临床研究关注的焦点。研究发现,内分泌治疗耐药可能与CDK-RB-E2F通路有关,针对该通路的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂可显著延缓HR+晚期乳腺癌患者内分泌耐药。CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合使用,可提高HR+晚期乳腺癌患者的治疗客观缓解率,并可显著改善无进展生存期(PFS)。现就CDK4/6抑制剂的作用机制、药物有效性和安全性及相关临床试验做一综述。

CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的组合策略被越来越多地应用于晚期乳腺癌患者的治疗中。然而,CDK4/6抑制剂不仅仅用于ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗中,其研究应用也扩展到了其他的乳腺癌类型中。本文旨在阐述CDK4/6抑制剂的耐药机制和进展后的后续治疗,以及其在三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、肿瘤免疫和生活质量中的研究进展。

乳腺癌对选择性CDK4/6抑制剂的耐药机制

耐药仍是限制细胞周期素依赖激酶(CDKs)抑制剂应用的主要问题。CDK4/6抑制剂的耐药机制包括细胞周期素(Cyclins)-CDKs复合物增加、Cyclin-CDK4/6-P16-Rb通路激活、肿瘤免疫微环境改变和肿瘤细胞适应。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂和自噬抑制剂是克服其耐药的主要方法。

基于FAERS数据库的CDK4/6抑制剂发生血栓栓塞不良事件的信号挖掘研究

目的基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂发生血栓栓塞相关不良事件的信号,为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法(ROR法)和综合标准法(MHRA法)挖掘FAERS数据库2019年第1季度—2021年第3季度共计11个季度的报告数据。结果挖掘到与CDK4/6抑制剂相关的血栓不良事件的报告627份,形成信号的血栓不良事件有7种,累及“血管与淋巴管类疾病”和“呼吸系统、胸及纵膈疾病”两个系统,7种不良事件以血栓形成和肺栓塞报告例数居多,其造成的死亡和危及生命的结局占比也最高。结论就目前的研究,支持乳腺癌患者在使用CDK4/6抑制剂时对于血栓栓塞不良事件的风险担忧,临床医生在使用CDK4/6抑制剂前,需充分评估患者发生血栓的风险因素(包括年龄、肥胖及血栓既往史等),并且提醒患者关注与血栓相关的临床症状,一旦发现,应及时就医。