Janus激酶抑制剂治疗溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎(UC)是一种多因素导致的慢性炎症性肠病,其病因和发病机制尚不完全清楚。Janus激酶(JAK)是非跨膜型的酪氨酸激酶,在许多参与免疫相关的细胞因子信号转导途径中起关键作用。JAK-STATs信号通路是一条由细胞因子介导的信号通路,可参与细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK抑制剂是一种小分子药物,可以口服给药,相对便宜,有望成为UC治疗的新靶点。本文就小分子JAK抑制剂在UC中的疗效和安全性的研究进展作一综述。

小分子Janus激酶抑制剂在炎症性肠病中的应用

Janus激酶是细胞内酪氨酸激酶,在许多参与免疫的细胞因子的信号传导途径中起着关键作用。JAK-STAT信号通路对于细胞的增殖、凋亡及免疫调节等起到了重要作用,目前与疾病及药物创新相干的研究都集中于炎症疾病及肿瘤疾病。JAK激酶可能成为炎症性肠病治疗的新靶点。该文就小分子Janus激酶抑制剂在炎症性肠病中的应用做一综述。

细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂诱导HL-60细胞凋亡及分子机制研究

目的：探讨细胞周期蛋白依赖激酶（ CDK ）抑制剂SNS-032诱导人急性髓系白血病HL-60细胞凋亡的效应及可能的机制。方法：以CDK抑制剂SNS-032作用于HL-60细胞株，实验细胞分为对照组、SNS-032组、白细胞介素（ IL）-6组和SNS-032＋IL-6组。 MTT法检测细胞存活率，流式细胞术检测细胞凋亡， microRNA芯片技术分析细胞microRNA的表达谱差异，蛋白质印迹法检测JAK／STAT3相关信号通路蛋白的表达。结果：SNS-032可降低细胞存活率，诱导HL-60细胞凋亡，对照组、100 nmol／L 和200 nmol／L 的 SNS-032干预组细胞凋亡率分别为（5.9±1.7）％、（12.1±3.1）％和（59.4±3.6）％。 microRNA 芯片分析结果显示， SNS-032显著下调HL-60细胞miR-30a、miR-183、miR-20b、miR-26b、miR-20a、miR-589、miR-107、miR-181 a、miR-106 a、miR-17和miR-378 c的表达水平，显著上调miR-320 a的表达水平。蛋白质印迹法显示 SNS-032可抑制 STAT3的磷酸化和 JAK2、MCL-1、C-MYC蛋白的表达。作为JAK／STAT3通路的激活剂， IL-6联合SNS-032不能逆转后者对HL-60细胞的杀伤作用（ P＞0.05），也不能逆转SNS-032对JAK2蛋白表达和磷酸化STAT3的抑制作用。结论：SNS-032能显著诱导人急性髓系白血病HL-60细胞发生凋亡，其机制可能与抑制JAK2和STAT3磷酸化、抑制MCL-1和C-MYC及与之相关的miR-17-92基因簇表达水平有关。

Janus激酶-信号转导及转录激活因子信号通路抑制剂在白癜风治疗中的新进展

近年来,随着对白癜风发病机制的深入研究,Janus激酶(JAK)-信号转导及转录激活因子(STAT)信号通路越来越受到关注.本文综述了JAK-STAT信号通路在白癜风发生过程中的作用,并回顾了目前正在研究或已用于治疗白癜风的JAK-STAT抑制剂.

Janus激酶抑制剂巴瑞替尼治疗类风湿关节炎疗效的Meta分析

目的系统评价Janus激酶(JAK)抑制剂巴瑞替尼治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。方法检索Pub Med、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、Wanfang Data、CNKI、维普数据库,收集巴瑞替尼的随机、对照临床试验,检索时间从建库至2017年6月,评价纳入研究的质量和偏倚风险,通过Rev Man 5.3软件进行疗效和安全性的Meta分析,并对疗效及安全性的各项重要结局指标进行敏感性分析。结果共纳入符合标准的6个临床研究,共3 546例患者。Meta分析结果显示:与安慰剂组相比,巴瑞替尼2 mg组在美国风湿病学会(ACR)标准判断病情缓解20%患者比率(ACR20)、ACR标准判断病情缓解50%患者比率(ACR50)、ACR标准判断病情缓解70%患者比率(ACR70)方面分别为[OR=2.81,95%CI(2.10,3.76),P<0.000 01]、[OR=3.23,95%CI(2.20,4.76),P<0.000 01]、[OR=8.16,95%CI(4.00,16.68),P<0.000 01];巴瑞替尼4 mg组在ACR20、ACR50、ACR70方面分别为[OR=3.16,95%CI(2.68,3.74),P<0.000 01]、[OR=3.34,95%CI(2.45,4.55),P<0.000 01]、[OR=4.42,95%CI(2.50,7.82),P<0.000 01]。巴瑞替尼2 mg组与4 mg组比较,在ACR20、ACR50、ACR70方面均无显著差异(P>0.05)。安全性方面,与安慰剂相比,巴瑞替尼不增加因不良事件中断试验的发生率和严重感染发生率(均P>0.05),但增加不良事件发生率(P=0.000 5)、感染发生率(P=0.000 2)和带状疱疹发生率(P=0.01)。结论巴瑞替尼治疗类风湿关节炎疗效显著,但会增加感染及带状疱疹的不良反应。

新型治疗类风湿关节炎药物——Janus激酶抑制剂巴瑞替尼

Janus激酶(JAKs)能够介导细胞内大多数细胞因子和生长因子的信号传导。在细胞内信号传导途径中,JAKs通过磷酸化激活信号转导及转录激活蛋白(STATs),STATs能够调节细胞内基因的表达。巴瑞替尼为一口服JAKs抑制剂,可选择性抑制JAK1和JAK2的活性,调节信号传导。巴瑞替尼由礼来和因赛特制药公司研制,于2017年2月获欧盟批准,可单独应用或与甲氨蝶呤联用治疗中重度类风湿关节炎。巴瑞替尼最常见的不良反应为低密度脂蛋白升高、上呼吸道感染及恶心等。

Janus激酶246／1单倍型与中国上海地区汉族PV和ET患者的相关性

目的研究中国汉族人群中JAK246／1单倍型的tSNPrs12343867基因型与PV和ET患病易感性以及与JAK2V617F突变的关系。方法收集125例PV患者和87例ET患者及213名健康人全血DNA，用PCR结合高分辨熔解曲线法检测JAK2rsl2343867位点的基因型，并用简单随机抽样法从425份经熔解曲线法分析的标本中选取20份标本进行基因测序验证，χ2分析PV和ET患者JAK246／1单倍型与MPNs患病风险的关系。结果125例PV患者中C等位基因占62．8％，T等位基因占37．2％；87例ET患者C等位基因占45．4％，T等位基因占54．6％。20例随机选取的标本经基因测序法验证与高分辨熔解曲线法分析结果一致。JAK2 rs123438673种基因型分布差异有统计学意义（χ2=78．69，P〈0．01）。CC和CT基因型携带者均较TT型携带者发生MPNs的风险显著增加[比值比（OR）分别为18．56、3．60，95％可信限（CI）分别为8．70～39．58、2．28～5．69，P均〈0．01）。PV组的等位基因频率在V617F阳性与阴性组之间的分布差异无统计学意义（χ2=2．47，P：0．12）；而在ET组中V617F阳性患者的等位基因c的检出率与V617F阴性组之间的分布差异有统计学意义（χ2=7．75，P〈0．01）。结论JAK246／1单倍型是中国汉族PV和ET患者的易感基因。在ET患者中，个体携带的JAK246／1单倍型与后天获得JAK2V617F突变相关。

Janus酪氨酸激酶及其抑制剂与皮肤病的研究进展

Janus蛋白酪氨酸激酶是一种非受体酪氨酸激酶,参与了许多细胞因子、生长因子的信号传导,在多种细胞分化过程中发挥重要作用,与多种炎症、免疫性及肿瘤性皮肤病有关.Janus蛋白酪氨酸激酶活性的改变既可导致信号通路过度活化,也能出现信号通路失活,两种状态均能导致疾病.Janus蛋白酪氨酸激酶也是研发药物的一个重要靶点.不同的皮肤病会有不同的Janus蛋白酪氨酸激酶的异常活化,针对不同的Janus蛋白酪氨酸激酶而研发的多种抑制剂对多种皮肤病有较好的疗效.

JAK1/2抑制剂治疗成人皮肌炎的疗效和安全性评价

目的:评价JAK抑制剂治疗成人皮肌炎(DM)患者的疗效和安全性。方法:收集2020年5月至2022年12月,在南方医科大学皮肤病医院皮肤科门诊就诊的DM患者。开始治疗前由皮肤科医生完成DM皮损范围和严重程度指数(CDASI)评分,同时留取患者皮疹照片并行血常规、生化指标、抗核抗体、抗核抗体谱、肌炎特异性抗体检查,除外禁忌后予口服JAK1/2抑制剂2 mg/d治疗12周。治疗开始后于第4、8、12周随访,评估CDASI评分,复查相关指标,并记录出现的不良反应事件。结果:纳入7例DM患者,6例患者完成12周的药物治疗和随访观察。CDASI评分开始治疗后均呈持续下降趋势,持续改善可维持至第12周。治疗12周后,部分有肌痛和/或肌无力的患者症状得到改善。部分患者肌酶指标下降,但无统计学意义。随访期间患者无严重不良反应。结论:JAK1/2抑制剂有望成为激素控制不佳、需使用激素或其他系统药物的成人DM患者治疗的新选择。

Janus激酶抑制剂在皮肤病治疗中的应用前景

Janus激酶(JAK)和信号转导和转录激活因子(STAT)所构成的JAK-STAT信号通路是一条重要的细胞内信号通路,参与许多炎症性疾病的发病。JAK抑制剂阻断该通路已经成为治疗某些疾病的有效方法,例如类风湿关节炎、溃疡性结肠炎。然而,目前JAK抑制剂尚未被批准应用于皮肤病治疗。本文就JAK抑制剂在皮肤疾病中的应用前景进行综述。

Janus激酶/信号转导及转录激活蛋白信号通路及其靶向药物在皮肤与免疫疾病中的研究进展

Janus激酶(JAK)是细胞内非受体酪氨酸激酶,在许多细胞因子的信号通路中起关键作用。JAK/信号转导及转录激活蛋白(STAT)信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中一条重要的细胞内信号转导途径。不同的JAK介导不同的细胞因子家族与多种自身免疫病相关。多项临床研究已证实,JAK抑制剂治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、斑秃、特应性皮炎等多种疾病的临床疗效。

厄贝沙坦对自发性高血压大鼠心肌Janus激酶-信号转导和转录活化因子信号通路的影响

目的探讨厄贝沙坦对自发性高血压大鼠（sHR）心肌组织Janus激酶-信号转导蛋白和转录激活蛋白（JAK—STAT）信号转导通路及细胞凋亡的影响。方法30周龄WKY大鼠13只，设为WKY对照组；30周龄SHR26只，随机分为SHR对照组和厄贝沙坦组。反转录一聚合酶链反应（RT-PCR）法检测血管紧张素Ⅱ1型（AT1）与2型（AT2）受体mRNA在心肌中的表达，免疫组化法检测心肌组织STAT1、STAT3表达，TUNEL细胞凋亡显色法进行细胞凋亡检测。结果（1）厄贝沙坦组与SHR对照组比较，AT1mRNA表达水平显著降低（0．72±0．55对1．08±0．13，P〈0．01），AT2mRNA表达水平显著增高（0．30±0．32对0．25±0．35，P〈0．01）；（2）与SHR对照组比较，厄贝沙坦能降低STAT1表达（7．27±0．53对13．16±0．35，P〈0．01），升高STAT3表达（5．41±0．37对4．82±0．34，P〈0．01）；（3）厄贝沙坦组心肌细胞凋亡率显著低于SHR对照组（P〈0．01）。结论厄贝沙坦能调节心肌组织JAK—STAT信号转导通路，抑制细胞凋亡，从而发挥其心脏保护作用。

Janus激酶2/Fms样酪氨酸激酶-3抑制剂pacritinib治疗骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化的研究现状

Ph-骨髓增殖性肿瘤(MPN)相关骨髓纤维化(MF)包括原发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ET MF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PV MF)和原发性骨髓纤维化(PMF)。MPN相关MF患者可表现为进行性脾大和包括血小板减少在内的血细胞异常。MPN相关MF患者的主要致病基因突变是Janus激酶(JAK)2 V617F。2022年2月28日, JAK2/Fms样酪氨酸激酶(FLT)-3抑制剂pacritinib获得美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗血小板计数<50×10^(9)/L的中、高危MF成年患者。该药对血小板减少严重程度不同的MPN相关MF患者, 均可显著缩小患者脾体积和改善体质性症状, 并且安全可控。笔者拟就pacritinib的药理学特性、治疗MF的作用机制、临床疗效, 以及不良反应的研究现状进行阐述, 以期为pacritinib的临床应用提供参考。

Janus激酶1/2抑制剂芦可替尼防治移植物抗宿主病的研究进展

移植物抗宿主病(GVHD)为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的常见并发症,是导致移植后患者死亡的重要原因之一。目前,GVHD的经典预防方案为以环孢素及他克莫司为代表的钙调神经磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯。该病的一线标准治疗方案以糖皮质激素为主,但是该方案仅对部分患者有效,并且疗程长,导致的不良反应多,患者易合并感染。近期研究发现,Janus激酶(JAK)1/2抑制剂芦可替尼对GVHD的防治效果显著,具有起效快、不良反应少等优势。因此,笔者拟就芦可替尼防治GVHD的相关基础及临床研究进展进行综述,以期探索GVHD防治的新方法。

JAK/STAT通路在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中的作用

目的探讨Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)通路在大鼠肾脏缺血再灌注损伤(I/R)中的作用。方法将36只SD大鼠随机分为对照组I、/R组、Ag490(JAK2激酶抑制剂)组(n=12)。I/R组和Ag490组大鼠夹闭双侧肾动脉60min,恢复再灌注24h,对照组大鼠除不钳夹双侧肾蒂外,余步骤与I/R组、Ag490组相同。Ag490组大鼠术前1h以8mg/kg Ag490灌胃,对照组和I/R组给予等量生理盐水灌胃。HE染色观察肾组织的病理改变,免疫组化方法检测肾组织中STAT 3、Bcl-2蛋白表达,TUNEL法检测细胞凋亡水平。结果组织学检查发现对照组肾小管排列整齐,间质无充血水肿;I/R组可见部分肾小管上皮细胞肿胀,空泡变性,肾小管扩张,可见管型和坏死脱落细胞,间质充血水肿,大量炎细胞浸润;Ag490组组织损伤较I/R组加重。免疫组化结果显示,I/R组STAT 3、Bcl-2蛋白表达较对照组明显增多,细胞凋亡增加(P<0.05);Ag490组STAT 3、Bcl-2的蛋白水平较I/R组明显降低,细胞凋亡加重(P<0.05)。结论 I/R可通过JAK2途径诱导STAT 3激活,上调Bcl-2蛋白表达;阻断JAK2激活可抑制STAT 3表达,下调Bcl-2蛋白表达,加重细胞凋亡。

JAK/STAT信号转导通路在肝纤维化形成中的作用

JAK/STAT信号转导通路是一条由多种细胞因子和生长因子介导的信号转导通路,能参与细胞的增殖、分化、凋亡及炎症等病理生理过程。研究表明,JAK/STAT通路在肝纤维化的形成进程中具有重要的调控作用。本文就近年JAK/STAT信号转导通路在肝纤维化形成过程中的作用作一综述。

低氧预处理激活神经元细胞JAK/STAT并促进血管内皮生长因子受体-2的表达

目的研究低氧预处理对神经元细胞Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路以及血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)表达的影响。方法将培养的小鼠神经元细胞分为细胞对照组、细胞类缺血组和细胞低氧预处理组,细胞类缺血组细胞经95%NO2+5%CO2混合气体处理30min,细胞低氧预处理组细胞于89%N2、l%O2和10%CO2环境中处理8次,每次20min,2d后进行类缺血处理。定量分析各组细胞中VEGFR-2、JAK及STAT蛋白磷酸化(p-STAT)的表达变化。细胞转染JAK特异性小干扰RNA(siRNA),之后进行低氧预处理和类缺血处理,检测p-STAT和VEGFR-2的表达。另取45只BALB/c小鼠分为动物对照组(n=8)、动物对照+血管内皮生长因子(VEGF)组(n=7)、动物脑缺血组(n=8)、动物脑缺血+VEGF组(n=7)、动物低氧预处理组(n=8)和动物低氧预处理+VEGF组(n=7),分析各组海马神经元细胞pSTAT和VEGFR-2的表达,并检测细胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase 3)的活化情况。结果与细胞对照组相比较,细胞类缺血组细胞中VEGFR-2mRNA表达显著下调(P<0.05);与细胞类缺血组相比,细胞低氧预处理组细胞VEGFR-2mRNA表达上调(P<0.05),并促进JAK mRNA和蛋白的表达(P<0.05)以及STAT蛋白的活化(P<0.05)。与非特异性转染组相比,JAK沉默组细胞p-STAT和VEGFR-2的表达显著降低(均P<0.05)。在小鼠体内,脑缺血降低p-STAT和VEGFR-2的表达(P<0.05),而低氧预处理则可有效逆转缺氧对p-STAT和VEGFR-2的抑制(P<0.05)。与动物脑缺血+VEGF组相比,动物低氧预处理+VEGF干预可显著抑制caspase3的活化(P<0.05)。结论低氧预处理可以激活神经元细胞JAK/STAT信号通路并诱导VEGFR-2的表达,并增强VEGF的神经保护作用。

地西他滨治疗骨髓增生异常综合征对JAK2基因表达的影响

目的观察地西他滨治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的临床效果及对JAK2基因表达水平的影响。方法选择2011年10月—2014年10月确诊为骨髓增生异常综合征-原始细胞过多性难治性贫血(MDS-RAEB)的患者9例,并选择同期健康体检者21例作为对照组。MDS-RAEB患者给予地西他滨治疗,观察临床效果,检测对照组及MDS-RAEB患者治疗前、治疗2和4个周期后外周血中JAK2-V617F基因的表达水平。结果 MDS-RAEB患者治疗2和4个周期后疾病控制率分别为77.8%和88.9%,总体有效率分别为33.3%和55.6%。MDS-RAEB患者外周血中JAK2-V617F基因表达水平高于对照组,治疗2、4个周期后低于治疗前,且治疗4个周期后低于治疗2个周期(P<0.05)。结论地西他滨治疗MDS-RAEB效果满意,可抑制JAK2-V617F基因的表达。

炎症性肠病口服药物的新进展

近二十年来,随着对炎症性肠病(IBD)发病免疫学机制的深入研究,其治疗药物已由传统的5-氨基水杨酸、糖皮质激素和硫唑嘌呤发展至静脉或皮下注射生物制剂,如肿瘤坏死因子抑制剂和整合素拮抗剂。但由于上述药物的给药方式、长期使用的不良反应以及治疗疾病时失效或失应答,寻找具有稳定结构、不良反应小的口服药物已成为临床的迫切需求。目前IBD的新型口服药物包括α4整合素拮抗剂AJM300、JAK拮抗剂tofacitinib和反义寡核苷酸mongersen等,本文就新型口服药物的研究现状作一综述。

JAK/STAT信号通路在卵巢高级别浆液性癌中的激活及预后意义

目的:Janus激酶(Janus kinase,JAK)、信号转导和转录活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)构成的JAK/STAT信号通路的活化与卵巢高级别浆液性癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)的预后和靶向治疗密切相关。本研究力求通过简单易行的检测手段,评估JAK/STAT信号通路的活化在卵巢HGSC中的预后意义。方法:运用免疫组织化学染色方法,对73例卵巢HGSC的病理切片进行磷酸化STAT3(pSTAT3)和磷酸化STAT5(pSTAT5)染色,并对二者的染色强度及染色范围进行定量评估。以此为标准,将HGSC病例分为pSTAT3低/高表达组以及pSTAT5低/高表达组,并对不同分组的患者预后情况进行分析,探究pSTAT3和pSTAT5的表达与HGSC预后的关系。结果:部分卵巢HGSC存在pSTAT3和pSTAT5蛋白的高表达,且二者的表达与HGSC的预后相关。pSTAT3和pSTAT5蛋白的表达水平在预后较好组(生存期≥3年)和预后较差组(生存期<3年)中的差异有统计学意义,伴有pSTAT3高表达、或pSTAT5高表达、或pSTAT3和pSTAT5皆高表达的HGSC病例预后更差,表现为疾病无进展生存期以及总生存期均显著低于对应的低表达组(P<0.001)。结论:通过pSTAT3、pSTAT5蛋白的免疫组织化学染色,可以实现对卵巢HGSC患者进行风险评估,可协助判断预后同时筛选高危人群,为STAT抑制剂及抗血管生成药物的适用人群提供有益的参考指标。