新型免疫抑制剂芬戈莫德的研究进展

芬戈莫德(fingolimod,FTY720)是冬虫夏草中提取的有效成分多球壳菌素(myriocin,ISP-1)通过结构改造而合成的一种新型免疫抑制剂。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要作用于细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)来发挥免疫抑制和免疫调控作用。本文介绍FTY720对T、B淋巴细胞和天然免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤性T细胞)的分布和细胞因子产生的影响,探讨FTY720对炎症的免疫抑制和免疫调控作用;对FTY720在自身免疫病、移植物抗宿主病和肿瘤治疗等方面的研究进展,FTY720的副作用及可能的解决方案做了简要总结。

雌激素对实验性自身免疫性脑脊髓炎免疫性保护机制的研究进展

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种主要由特异性致敏CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,其主要特征是中枢神经系统(CNS)单个核细胞浸润以及脱髓鞘。由于与多发性硬化(MS)有着极其相似的组织病理学特征和免疫学特征,EAE动物模型作为经典模型已被广泛用于MS的相关研究。近年来,雌激素作为免疫调节剂用于治疗复发-缓解型MS已进入Ⅱ期临床试验。大量前期动物实验研究证实,高浓度雌激素能缓解EAE,但其具体的作用机制有待进一步阐明。本文主要就雌激素对EAE的免疫性保护机制做简要综述。

调节性B细胞的研究进展

B细胞除了能通过产生抗体,提呈抗原来发挥免疫作用外,还有免疫抑制功能。机体内存在少量的调节性B细胞(Breg),能通过分泌抑制性细胞因子(如IL-10、肿瘤坏死因子等)或直接的细胞接触诱导免疫耐受、抑制过度炎症反应等,从而发挥免疫调节功能。B细胞在自身免疫性疾病、肿瘤免疫、抗感染免疫、移植耐受的维持等方面都发挥着重要作用。本文主要对Breg细胞的功能相关分子、作用机制以及与疾病的相关性等方面进行综述。

补体系统与肿瘤的关系研究进展

补体系统是天然免疫的重要组成部分,能有效清除异物并维持内环境稳定。一直以来,补体系统的参与被认为是抑制肿瘤发生的有效手段。但近年来,越来越多的研究结果却改变了这一观点,无论是补体成分还是补体活化产物,都能分泌与肿瘤生成相关的生长因子,激活肿瘤相应的信号通路,并促进肿瘤血管生成,进而导致肿瘤的发生发展。本文就补体与肿瘤关系的研究进展进行综述。

补体C5a、C5a受体及其拮抗剂的研究进展

C5a是最重要的补体活化产物之一,它与相应的C5a受体结合被激活后,参与了多种疾病的病理过程,如急性肺损伤、脓毒血症、类风湿性关节炎、肾小球肾炎等疾病。如何阻断C5a信号的下传,从而减轻炎症反应一直是免疫学研究的热点问题。目前C5a和C5a受体的拮抗剂主要分为抗C5a抗体、小分子拮抗剂、C5a反义肽、C5a突变体和细菌来源的趋化抑制蛋白等。本文着重介绍C5a和C5a受体的结构与功能,以及相关拮抗剂的研究进展。

靶向Axl药物在癌症治疗中的研究进展

Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一,Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Axl与Gas6结合后,能够激活多条通路,并参与肿瘤发生的多个过程,包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来,Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。在研的针对Axl的抑制剂主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗Axl的单克隆抗体等。本文将综述Axl靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展。

抗埃博拉病毒治疗性抗体研究进展

埃博拉病毒（EBOV）是一种烈性病毒,能够引起人类和灵长类动物发生埃博拉病毒病,死亡率高达50%～90%。它的生物安全等级为4级,高于艾滋病和严重急性呼吸综合征（SARS）,后二者均为3级。2014年以来,EBOV在西非蔓延,已经夺去了数千人的生命。目前,在研的针对EBOV的防治药物包括疫苗、小分子药物和抗体等,其中抗体药物以其相对安全、靶向特异、副作用小等特点而倍受关注。国际上已经报道了16F6、KZ52等多株单抗,以及MB-003、ZMAb和ZMapp等在体内展现出优于单一抗体疗效的＂鸡尾酒抗体组合＂。实验性抗体ZMapp在应急条件下用于EBOV感染者的治疗,疗效显著;在中国,类似的抗体组合MIL77也完成应急储备,可在应急条件下用于患者治疗。本文将简述抗EBOV治疗性抗体的研究进展。

溃疡性结肠炎癌变机制的研究进展

溃疡性结肠炎作为一种慢性炎症性疾病,在严重降低患者生活质量的同时,其难治性与易癌变的特性也给医学研究带来了相当大的挑战。目前的研究表明,其炎症反应在肿瘤形成的不同阶段均发挥着极为重要的作用,包括肿瘤的出现,生长、侵袭和转移。深入探究和揭示炎症向肿瘤转变的细胞与分子机制,将为设计和开发治疗溃疡性结肠炎癌变的新方案奠定理论基础,本文就溃疡性结肠炎相关结直肠癌形成机制研究的最新进展作一综述。

结直肠癌靶向治疗耐药机制的研究进展

结直肠癌在恶性肿瘤中发病率和死亡率均位居第3,其复发、转移和耐药已成为临床治疗的主要问题。靶向药物虽能更加精确、特异地治疗肿瘤,但研究显示其治疗效果并不显著。与传统化疗药物相似,靶向药物也存在天然或获得性耐药,从而导致治疗失败。本文综述了近年来结直肠癌靶向治疗耐药机制的研究进展。

髓样来源抑制性细胞的研究进展

髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)是一群具有免疫抑制功能细胞的统称,通常认为它们是正常单核/巨噬细胞、DC细胞、粒细胞等处于分化的未成熟阶段,且可以分为单个核和分叶核两类。肿瘤模型小鼠中,单个核类MDSC典型的标记性分子是CD11b和Ly-6C,而分叶核类MDSC的典型标记分子是CD11b和Ly-6G;在肿瘤患者中,MDSC同时表达CD11和CD33等分子而不表达人白细胞抗原DR。MDSC由肿瘤微环境诱导产生,肿瘤产生过程中其在淋巴器官、血液以及病变部位聚集;针对不同的免疫细胞群,其通过分泌抑制性因子、接触性抑制以及诱导产生其他抑制性细胞等各种方式发挥免疫抑制作用,进而抑制天然免疫和适应性免疫。目前发现,MDSC抑制功能可以通过抗原特异性和抗原非特异性两种方式发挥作用,这是由其所处的局部微环境以及诱发其产生的肿瘤的性质来决定的。目前研究比较多的是其对NK细胞和T细胞的抑制作用,认为其主要可以通过产生精氨酸酶-1(arginase-1)、活性氧族(reactive oxygen species,ROS)以及抑制性的表面分子来实现对免疫系统的抑制作用,在肿瘤的生长以及转移过程中发挥重要的作用。

趋化因子及其受体在肿瘤转移中作用的研究进展

肿瘤的转移是疾病恶化的重要指征,也是由多种细胞因子参与的复杂的调控过程。研究揭示,除诱导正常细胞发生基因突变之外,趋化因子与趋化因子受体在肿瘤转移的多个阶段均发挥调控作用。本综述按照肿瘤的发展过程,对趋化因子及其受体在肿瘤转移中的调控作用进行总结。

抗体-药物偶联物药物用抗体研究进展

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是新一代抗体技术的发展方向之一。作为ADC的载体部分,理想抗体及其靶标的选择是设计开发安全性高、疗效好的ADC药物的重要因素。本文将对ADC药物用抗体的发展现状、特点、类型及靶标选择,以及现有的不同靶点裸抗体的发展进行简要综述,为理想ADC药物的开发提供参考。

Tim-3在调控IFI44表达及影响H1N1感染中的作用研究

目的探讨Tim-3信号影响免疫细胞抗感染作用的机制。方法通过基因芯片筛选及体内外验证的方法探讨Tim-3对IFI44(一种抗感染关键效应分子)表达的影响,并结合H1N1感染模型对其意义进行评价。结果在巨噬细胞上敲低Tim-3表达或通过Tim-3融合蛋白阻断Tim-3信号,均能显著提高IFI44的表达,而在Tim-3高表达的巨噬细胞中IFI44的表达受到明显抑制。在整体水平上检测Tim-3信号对IFI44表达的影响发现,给予受H1N1病毒感染小鼠腹腔注射s Tim-3蛋白能显著提高小鼠体内IFI44的表达进而降低H1N1病毒载量。结论 Tim-3在抑制抗病毒感染效应分子IFI44表达中发挥关键作用;部分解释了Tim-3调控抗感染免疫的机制,也为防治H1N1等病毒的感染提供了新的思路。

慢性心理应激与免疫

我国正处于快速发展的转型期,社会心理问题日益突出。尽管目前对慢性心理应激影响免疫的负面效应有了较清楚的认识,但对相关机制仍了解甚少,因而对其危害还缺乏有效的干预手段。近些年来,国内外的研究比较关注慢性心理应激影响免疫的分子基础、对免疫效应细胞的调控作用和对免疫调节细胞的调控作用,本文对相关进展进行简要综述。

雌激素对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护作用

目的检测雌激素在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的预防性治疗作用并初步探讨其体内作用机制。方法用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG_(35-55))和完全弗氏佐剂(CFA)免疫C57BL/6J小鼠制备EAE模型;雌激素于建模始每日皮下注射50μmol/L进行治疗,通过发病指数评分、脊髓病理分析、炎症因子水平检测,并应用流式细胞仪(FACS)及实时荧光定量PCR(q PCR)评价治疗效果;进一步通过分析小鼠脾细胞及脊髓相关功能分子CD4/PD-1、CD19/PD-L1、CD4/CD25/Foxp3、CD19/CD21/CD23及CD19/CD5/CD1d^(high)的表达变化,探讨雌激素可能的作用机制。结果雌激素预防性治疗可有效延缓EAE小鼠的发病,减轻脱髓鞘病变。病理结果显示,雌激素治疗能减少小鼠脊髓组织炎性细胞的浸润,同时下调外周炎性因子TNF-a及IL-17A的分泌表达(P<0.01);与模型组相比,雌激素治疗下调T淋巴细胞表面活化分子CD69的表达(P>0.05)并可显著上调CD4^+T细胞表面PD-1的表达(P<0.05);同时,雌激素治疗后PD-1的配体CD19+B细胞表面PD-L1的表达明显上调(P<0.01),脾细胞中CD19^+CD21^(high)CD23^(low)(P<0.01)及CD19^+CD5^+CD1d^(high)(P<0.01)的比例也有不同程度的升高,但对脾细胞中CD4^+CD25^+Foxp3^+的表达无明显作用。结论雌激素预防性治疗可延缓EAE小鼠的发病进程,其作用机制可能与上调PD-1/PD-L1通路并上调调节性B细胞水平有关。

Tim-3抗体的生物学活性及应用研究

目的制备抗人Tim-3单抗并评价其生物学活性,为干预Tim-3表达失调引发的疾病提供实验基础。方法制备重组人Tim-3蛋白,常规方法免疫BALB/c小鼠,筛选出阳性克隆,并对其识别、中和活性进行体内外验证,探讨其作为免疫干预手段的可行性。结果 1获得一株能够分泌具有较好结合活性的抗人Tim-3单克隆抗体细胞株(克隆号L3D),其分泌的免疫球蛋白亚型为IgG2a;2流式实验结果表明,该抗体能够结合人U937细胞上的Tim-3分子,且与小鼠RAW 264.7细胞上Tim-3有一定的交叉结合活性;3该抗体能够阻断Gal-9分子诱导的人THP1细胞凋亡,具有良好的体外中和活性;4体内注射L3D,显示该抗体能够显著加重脓毒血症模型小鼠病情,提高炎性因子的表达水平,显示出其良好的体内中和活性。结论成功制备一株分泌抗人Tim-3抗体的细胞株,其良好的结合及中和活性为基于Tim-3表达异常相关疾病的干预提供了实验基础。

可溶性Tim-3体外增强免疫应答的作用及机制研究

目的评价重组人(hTim-3)-Fc融合蛋白在调节免疫应答中的作用及其机制研究。方法分别将重组hTim-3-Fc融合蛋白与人巨噬细胞系U937细胞、T淋巴细胞系Jurkat细胞及正常人外周血细胞共培养,采用ELISA、实时荧光定量PCR(RT-PCR)和蛋白质免疫印迹(Western印迹)方法检测免疫相关细胞因子水平的变化,探讨重组hTim-3-Fc融合蛋白对免疫细胞活性的影响并阐明机制。结果重组hTim-3-Fc融合蛋白可显著提高免疫细胞活性,表现为U937中IL-8分泌水平,Jurkat细胞IL-2分泌水平,以及人外周血中IL-2和IFN-γ分泌水平显著升高;在mRNA水平,发现重组hTim-3-Fc融合蛋白能显著提高上述细胞中Ⅰ型干扰素(包括IFN-α2、IFN-β1)的表达。在分子机制方面,重组hTim-3-Fc融合蛋白可增强T细胞(Jurkat)及巨噬细胞(U937)中stat-1的磷酸化水平。结论制备的重组人Tim-3-Fc融合蛋白在体外能显著增强免疫细胞活性,有望成为免疫抑制性疾病新的免疫干预药物。

半乳凝素-9(galectin-9)的免疫调节作用研究进展

半乳凝素-9是半乳凝素(galectin)家族成员之一。最初发现它能够趋化嗜酸性粒细胞,后来逐渐认识到其具有重要的免疫调节功能。本文就近年来galectin-9(以下简称为Gal-9)诱导免疫耐受及在肿瘤免疫中的作用机制进行了综述。

Tim-3与肿瘤免疫的研究进展

肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，其治疗一直是医学领域的难点。近些年来，以抗体为代表的免疫治疗策略在肿瘤治疗的相关研究中显示出了极大的优势。Tim-3是Tim家族的重要成员，主要表达于辅助性T细胞（Th1）等多种免疫细胞中，其通过与配体的相互作用，可以调节靶细胞的功能状态，在抗感染免疫、自身免疫中均发挥着重要的免疫调控作用，而它在抗肿瘤免疫中的功能也逐渐受到重视。针对Tim-3的靶向干预有望成为肿瘤的免疫治疗中的新策略。