一种新型沃塞洛托衍生物的合成研究

合成了一种结构新颖的沃塞洛托衍生物2,3-二羟基-6-{[2-(1-异丙基-1 H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醛乙酸盐(1)。以1,2,4-苯三酚(2)为原料,依次经1,2-位酚羟基保护、4-位酚羟基保护、甲酰化、脱甲氧基甲基醚保护基、羟烷基化、醚水解等6步反应过程,得到目标化合物1。中间体及产物经核磁共振氢谱及质谱表征。考察并确定了关键步骤的适宜反应条件。中间体4合成的适宜条件为:n(吡啶对甲苯磺酸盐)∶n(3)∶n(2)=0.01∶1.5∶1,反应在110℃下进行2.5 h;中间体9合成的适宜条件为:碱的种类为碳酸钾、n(7)∶n(8)=1.1∶1,反应温度80℃,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺;产物1合成的适宜条件为:反应温度100℃,反应时间12 h。

固相研磨法合成二茂铁基查尔酮衍生物

采用固相研磨法,经Claisen-Schmidt缩合反应合成了26个二茂铁基查尔酮衍生物(1a~1z),采用FTIR、1HNMR、ESI-MS和元素分析对目标化合物1a~1z的结构进行了表征,并采用单晶衍射法对目标化合物1c、1m、1u的晶体结构进行了确证。结果表明,以乙酰基二茂铁与苯甲醛的Claisen-Schmidt缩合反应为模型,确定最佳合成条件如下:物料比n(苯甲醛)∶n(乙酰基二茂铁)为2.4∶1、KOH用量n(KOH)∶n(乙酰基二茂铁)为1.3∶1、室温研磨20 min,在此条件下,目标化合物1a的收率为93.13%。

Voxelotor合成研究进展

Voxelotor(GBT440)是一款用于治疗镰状细胞疾病的一线药物,于2019年经美国食品药品管理局批准上市。作为一种有效的镰状血红蛋白聚合抑制剂,Voxelotor的临床应用前景非常广泛。近年来,关于Vox-elotor合成路线的开发及工艺研究受到了研究人员的广泛关注。本文按照Voxelotor的合成策略不同,综述其合成研究进展,期望为Voxelotor的合成提供一定的借鉴和参考。

4-(氨甲基)-N-甲氧基苯脒合成研究

本研究报道一种结构新颖的苯脒化合物(1)的合成。以1,4-二溴苯(2)为原料,首先经历氰基取代反应得到4-溴苯腈(3),然后,中间体(3)与甲基硼酸(4)发生Suzuki偶联反应得到4-甲基苯腈(5),中间体(5)再发生NBS溴代反应得到4-(溴甲基)苯腈(6),随后,中间体(6)与双(叔丁氧羰基)胺发生亲核取代反应得到N,N-二(叔丁氧羰基)-4-氰基苯甲胺(7),中间体(7)再与甲氧基胺盐酸盐(8)发生亲核加成反应,得到N,N-二(叔丁氧羰基)-4-(N'-甲氧基脒基)苯甲胺(9),最后,中间体(9)在酸性条件下脱除Boc保护基,得到产物4-(氨甲基)-N-甲氧基苯脒盐酸盐(1)。中间体及产物结构通过~1H NMR和ESI-MS进行表征,其中产物结构进一步通过^(13)C NMR表征。

氘代Voxelotor-D_(2)的合成研究

本文报道一种结构新颖的Voxelotor-D_(2)(1)的合成方法。以2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯的合成(2)为原料,首先经水解反应得到2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸(3),然后,化合物(3)经四氘铝酸锂还原得到[2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲醇-D_(2)(4),最后,中间体(4)与2,6-二羟基苯甲醛(5)发生Mitsunobu反应,得到目标化合物(1),产物结构经1HNMR、^(13)CNMR及LC-MS表征。随后,分别考察并确定还原反应的适宜条件为:还原剂LiAlD_(4)的用量为n(LiAlD_(4))∶n(3)=0.6∶1、反应温度为70℃,反应时间8h,该条件下中间体4的收率为47%。确定Mitsunobu反应的适宜条件为:物料比n(5)∶n(4)=1.2∶1,反应溶剂为二氯甲烷,该条件下产物1收率达到59%。

双吖丙啶-羧酸光交联分子的合成研究

本研究报道一种双吖丙啶-羧酸类光交联分子3-[3-(3-丁炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基]丙酸(1)的合成方法。以乙酰乙酸乙酯(2)和溴代丙炔(3)为原料,依次经历亲核取代反应、缩酮保护、酯还原、脱乙二醇保护、双吖丙啶化、羟基保护、氰基取代、氰基水解等8步反应,合成得到目标化合物(1),中间体及产物结构经1 HNMR及ESI-MS表征。并对关键步骤的反应条件进行考察,确定适宜的合成反应条件。

沃塞洛托中间体2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯的合成

本文报道沃塞洛托中间体2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟酸乙酯(1)的合成方法。以2-氯烟酸乙酯(2)与1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(3)为原料,在Pd(PPh3)4催化作用下,发生Suzuki偶联反应得到产物(1)。产物结构经^(1)H NMR和MS表征。随后,对影响产物收率的因素进行了考察,确定适宜的反应条件为:物料比n_((3))∶n_((2))=1.2∶1、Pd(PPh_(3))_(4)催化剂用量为n_((Pd(PPh_(3))_(4)))∶n_((2))=0.04∶1、反应溶剂为二氧六环/水混合物、反应温度为100℃,在该反应条件下,产物收率达到75.7%。

N -芳基取代苯脒化合物的合成

以廉价易得的苯腈(3)与取代苯胺(2a~2h)为原料,在氢化钠的碱性作用下发生亲核加成反应合成了N-芳基取代苯脒化合物(1a~1h),并对合成条件进行了优化。结果表明,以苯腈(3)与苯胺(2a)的亲核加成反应为模型,确定最优反应条件如下:物料比n(3)∶n(2a)为1.2∶1、氢化钠用量n(NaH)∶n(2a)为1.2∶1、反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、反应时间为3 h,在此条件下,产物N-苯基苯脒(1a)的收率达到77%。在碘催化作用下,N-苯基苯脒(1a)可发生分子内关环反应得到2-苯基-1 H-苯并[d]咪唑(4)。该工艺反应时间短、产物收率高、底物适用性广,是合成N-芳基取代苯脒化合物的有效方法。

Claisen重排反应合成5-烯丙基-4-羟基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯

以2,3-二甲基苯酚(2)和烯丙基溴为原料,经过醚化、溴代、关环及Claisen重排等四步反应,合成得到5-烯丙基-4-羟基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1),4步反应总收率为17.8%。中间体及产物结构经1H NMR和ESI-MS表征,产物结构进一步经过FT-IR、^(13)C NMR及X-射线单晶衍射进行确认。同时,重点考察了溴代反应及Claisen重排反应的主要影响因素。确定最佳溴代反应条件为:n(NBS)∶n(1-(烯丙氧基)-2,3-二甲基苯3)=2.2∶1,反应温度77℃,反应时间为2.5 h;确定Claisen重排反应条件为:n(BBr 3)∶n(4-(烯丙氧基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯5)=2.5∶1,反应温度25℃,反应时间2 h。

2-芳基取代喹唑啉-4(3H)-酮的合成及体外抗肿瘤活性研究

以靛红酸酐、醋酸铵和芳香腈为原料,在碘化亚铜的催化下合成得到一系列2-芳基取代喹唑啉-4(3H)-酮(1a^1j),产物结构经1H NMR和ESI-MS表征。并以靛红酸酐和苯腈的反应为模型反应,考察影响产物1a收率的因素,确定最佳反应条件为:醋酸铵为反应溶剂;物料比为n(苯甲腈)∶n(靛红酸酐)=1.1∶1;碘化亚铜的量为n(CuI)∶n(靛红酸酐)=0.10∶1,在120℃反应4 h。在最佳反应条件下,化合物1a收率87%。采用MTT法测定所合成的化合物1a^1j对人肝癌细胞HepG2及人非小细胞肺癌A549的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物1h对A549细胞的体外生长具有较明显的抑制作用,IC50为10.2μmol·L^-1,可以作为抗肿瘤药物研究的先导化合物。

Voxelotor中间体的合成工艺改进

本研究对Voxelotor中间体—3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶的合成工艺进行改进。以2-氯烟酸甲酯为原料,通过酯还原、Suzuki反应、氯代三步反应合成得到目标化合物。对Suzuki反应条件进行了考察。结果表明:当物料比n(1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯4)∶n(化合物3)=1.2∶1,催化剂用量为n(Pd(PPh3)4)∶n(化合物3)=0.05∶1,在100℃反应14 h,在最佳Suzuki反应条件下,化合物5收率为62.8%。产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS表征。

1-(5-二茂铁基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-2-酮的合成及表征

本文报道1-(5-二茂铁基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-2-酮(1)的合成。首先,在乙酸催化下,二茂铁甲醛(2)和氨基硫脲(3)反应得到二茂铁亚胺基硫脲衍生物(4)。然后,在三氯化铁作用下,中间体4发生关环反应得到5-二茂铁基-1,3,4-噻二唑-2-胺(5)。中间体5再与5-溴戊酰氯(6)发生N-酰基化反应得到5-溴-N-(5-二茂铁基-1,3,4-噻二唑-2-基)戊酰胺(7)。最后,在碱性条件下,中间体7发生分子内关环反应得到目标化合物(1)。中间体及产物结构经1 H NMR、13 C NMR和ESI-MS表征,产物1结构进一步通过X-单晶衍射确证。然后分别考察了中间体5及产物1收率的主要影响因素,确定中间体5合成的适宜条件为:三氯化铁的用量为n(三氯化铁)∶n(中间体4)=4∶1,反应温度80℃,反应时间为15 h,在该条件下,中间体5的收率达到61.9%;确定产物1合成的适宜条件为:反应溶剂为二氧六环,物料比为n(DIEA)∶n(6)∶(5)=3.0∶1.2∶1.0、反应温度为80℃,反应时间为4 h,在该条件下,产物1收率达到68.4%。

6,7-二溴-1,4-二氢-1,4-环氧萘的合成研究

报道了目标化合物的简便制备方法。以1,2,4,5-四溴苯为原料,在正丁基锂作用下形成不稳定的苯炔中间体,再与呋喃发生Diels-Alder反应得到目标化合物。产物结构经^1HNMR、^13CNMR和ESI-MS确证。通过对反应条件研究,确定最佳反应条件为:n(1,2,4,5-四溴苯)∶n(呋喃)=1∶5,正丁基锂用量为1. 2倍物质的量,反应溶剂为甲苯,室温反应30 min,产物收率为82.1%。同时,该方法被用于6,7-二甲氧基-1,4-二氢-1,4-环氧萘的合成,收率为77. 6%。

2-羧基环酮缩乙二醇的合成

对甲苯磺酸为催化剂,2-甲氧羰基环酮(2-甲氧羰基环戊酮、2-甲氧羰基环己酮)和乙二醇为原料反应得到2-甲氧羰基环酮缩乙二醇,再经过碱性条件下酯水解得到目标化合物2-羧基环酮缩乙二醇,其结构经1H NMR、13C NMR和GC-MS表证。并以2-甲氧羰基环戊酮和乙二醇的反应为模型反应,考察了影响缩酮产物收率的因素。确定最佳缩酮合成条件为:n(乙二醇)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=2∶1;催化剂对甲苯磺酸用量n(TsOH)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=0.05∶1;溶剂为甲苯;反应时间为16 h;反应温度为110℃。在最佳反应条件下,化合物2-甲氧羰基环戊酮缩乙二醇收率为59.5%,化合物2-甲氧羰基环己酮缩乙二醇收率为73.1%。

2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯的合成与表征

标题化合物是一种新结构的合成7,7-二甲基吖庚环-2-酮的中间体,该文报道其合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,经过Michael加成反应、酯水解反应、缩合反应、羰基还原反应、酯交换反应以及硝基还原反应,合成得到目标化合物。6步反应总产率达到40%。产物及中间体结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR、FT-IR、元素分析及MS表征。其中,Michael加成产物4-甲基-4-硝基戊酸的结构进一步通过X-单晶衍射确定。并对每一步反应条件进行了简单讨论。该研究为吖庚环-2-酮类化合物的合成提供了一种新颖的中间体结构。

5-羟基苯并呋喃-6-甲酸的合成研究

以2,5-二羟基苯甲酸为原料,经酯化、取代、多聚磷酸催化傅克烷基化、酯水解4步反应制备目标化合物,4步反应总收率52. 5%。其结构及中间体经1HNMR、13CNMR和ESI-MS确证。并分别对每一步影响产物收率的因素进行了研究。确定酯化条件:无水乙醇为溶剂,n(SOCl2)∶n(2,5-二羟基苯甲酸)=1. 5∶1,回流条件下反应3 h,收率为93%。取代反应条件:K2CO3为碱,n(2-溴-1,1-二甲氧基乙烷)∶n(2,5-二羟基苯甲酸乙酯)=1. 3∶1,反应在丙酮溶剂中回流12 h,5-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-羟基苯甲酸乙酯最高收率为78%。傅克烷基化反应条件:甲苯为溶剂,n(PPA)∶n(5-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-羟基苯甲酸乙酯)=0. 5∶1,反应在80℃下进行2 h,收率为77%。水解条件:甲醇/水混合溶剂,n(Na OH)∶n(5-羟基苯丙呋喃-6-甲酸乙酯)=3∶1,50℃时反应4 h,收率为94%。

螺[3.4]辛-6-酮的合成研究

在二聚醋酸铑的催化作用下,5-环丁基-2-重氮-3-氧代戊酸甲酯经C-H插入反应得到6-氧代螺[3.4]辛烷-5-羧酸甲酯,再在酸性条件下经脱羧反应得到目标化合物螺[3.4]辛-6-酮;通过 1HNMR和ESI-MS 对中间体及目标化合物的结构进行了确证,并对合成工艺进行了考察。确定C-H插入反应的最佳条件如下:二聚醋酸铑与5-环丁基-2-重氮-3-氧代戊酸甲酯物质的量比为0.05∶1、反应溶剂为二氯甲烷、反应温度为25 ℃、反应时间为2 h;脱羧反应的最佳条件如下:反应温度为70 ℃、反应时间为8 h。在上述条件下,反应总收率达到60.6%。该方法操作简单、收率高,为螺[3.4]辛-6-酮衍生物的合成提供了一种简便有效的途径。

三组分“一锅法”合成6-溴-2-芳基喹喔啉衍生物

以4-溴苯-1,2-二胺、芳香醛和对甲基磺酰甲基异腈(TOSMIC)为原料,甲苯为反应溶剂,在三乙烯二胺(DABCO)碱性条件下,三组分“一锅法”合成了5种目标化合物6-溴-2-芳基喹喔啉衍生物1a~1e,产物经1H NMR、13C NMR和电喷雾离子源质谱(ESI-MS)表征。其中,6-溴-2-苯基喹喔啉(1a)的结构进一步通过X射线衍射(XRD)确定。并以4-溴苯-1,2-二胺(2)、苯甲醛(3a)和TOSMIC的三组分反应合成6-溴-2-苯基喹喔啉(1a)的反应为模型,研究了影响产物1a收率的主要因素,确定了适宜的反应条件为:n(3a)∶n(TOSMIC)∶n(2)比为1.2∶1.1∶1.0、n(DABCO)∶n(2)=1.2∶1.0、反应温度80℃、反应时间5 h条件下,产物1a收率为56.1%。

4-甲基-4-硝基戊酸的合成研究

以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,经季铵碱催化的Michael加成反应、酯水解反应合成得到4-甲基-4-硝基戊酸,2步反应总收率87.4%,其结构经~1H NMR和GC-MS确证。

5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺的合成研究

以4-氨基哒嗪为原料,通过溴代反应、 Suzuki偶联反应, 2步法合成得到目标化合物5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺,并优化了溴代反应条件:n(苄基三甲基三溴化铵)∶n(4-氨基哒嗪)=1.2∶1.0、混合溶剂v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=1∶1, 25℃反应2 h。总收率70.5%,产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS确证。