病毒性肝炎受体导向治疗药物的研究——Ⅰ.乳糖化白蛋白及其阿糖腺苷单磷酸酯偶合物的合成

为了提高ara-AMP抗肝炎病毒作用的选择性,进行肝受体导向药物的研究。首先利用乳糖在氰基硼氢化钠作用下,与人血清白蛋白进行还原胺化反应,制备导向载体乳糖化白蛋白(Ⅱ);在碳二亚胺作用下,(Ⅱ)与ara-AMP缩合,制备药物载体偶合物(Ⅲ).每分子蛋白上连接28分子的半乳糖残基,15分子的药物。文中讨论了pH值对乳糖化反应及偶联反应的影响。初步评价结果表明,(Ⅱ)和(Ⅲ)在小鼠体内的分布具有较好的肝导向性,肝脏中偶合物的浓度可达心、血、脾等的4～8倍。

4－甲基－5－取代苯氧基－伯氨喹类似物的合成及抗疟活性的初步评价

以２－硝基－４－甲氧基－５－溴乙酰苯胺为原料，经６步反应，合成了７个４－甲基－５－取代苯氧基伯氨喹类似物（ＩＩ２～８）。抗疟活性的初步评价结果表明，这类化合物对鼠疟Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｙｏｅｌｉｉ的病因性预防作用明显优于伯氨喹，可达伯氨喹的４～８倍；同时，ＩＩ２～８还有较强的杀血液裂殖体作用，ＩＩ２．５．６．８在０．７８１ｍｇ·ｋｇ－１的剂量对原虫的抑制率为１００％。

N-环丙甲基-7α-[(R)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩)丙基]-6,14-内乙基桥四氢去甲基蒂巴因(噻诺啡)合成和晶体结构

N-环丙甲基-7α-[(R)-1-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩)丙基]-6,14-内乙基桥四氢去甲基蒂巴因(噻诺啡)是阿片受体部分激动剂.噻诺啡经过一步法合成其结构通过单晶X射线衍射分析确证,其结构保持吗啡“T”型主体结构.

肿瘤抗体导向治疗研究中的新思路

本文介绍和讨论肿瘤抗体导向治疗研究中的一些新思路和策略。抗体导向的酶-前体药物疗法将前体药物的原理与抗体导向的原理相结合,有可能克服一般导向治疗遇到的分布不均一、给药不足及释药不充分等问题;溶酶体内降解性的导向药物在血浆中保持稳定,到达靶细胞后又能充分释放活性形式的游离药物;将细胞毒分子选择性地连接在远离抗原结合位点的Fc端,可以最大限度地保持抗体活性;间接导向治疗大大简化了导向药物的制备和应用,使导向治疗趋向实用。这些新思路使导向治疗研究趋于完善和成熟。

2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹的合成及其抗疟活性

为寻找高效低毒的间日疟根治药,合成了7个2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹Ⅱ_(1～7),以与强效的4-甲基取代类似物比较,探索构效关系。初步生物评价结果表明,化合物Ⅱ_(1～7)对鼠疟Plasmodium berghei的抑制性治疗作用及对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均明显弱于其4-甲基对应物,略低于伯氨喹。

抗体导向药物的研究——Ⅰ.以多聚谷氨酸为中介载体的抗体药物偶合物的制备

本文以多聚-L-谷氨酸(PLGA)为中介载体,将抗肿瘤药物丝裂霉素C、柔红霉素及阿霉素分别与抗胃癌单克隆抗体MGb_2偶联,研制抗体导向偶合物。为了避免多聚物的形成,我们采用了一种反应选择性的交联策略。首先于PLGA分子中引入一定数目的保护性巯基,制备PLGA衍生物(Ⅰ);在碳二亚胺作用下,丝裂霉素C、柔红霉素或阿霉素与(Ⅰ)缩合,得药物-PLGA缩合物(Ⅱ);然后以二硫苏糖醇还原脱保护,即得巯基化的药物-PLGA缩合物(Ⅲ);相应地,制备马来酰亚胺取代的抗体衍生物(Ⅳ);最后,(Ⅲ)分子中的巯基与(Ⅳ)分子中的马来酰亚胺基的双键进行反应,形成以硫醚键交联的抗体导向偶合物R-NH-PLGA-S-MGb_2(Ⅴ_(1～3))。

抗体导向药物治疗的现状、存在问题及解决途径

本文概述了肿瘤的单抗导向治疗的临床前和临床试验研究的现状;具体分析了抗体导向药物在体内应用中存在的主要问题,如肿瘤组织的异质性、对实体瘤较差的穿透性、导向药物的抗原性和肝细胞对导向药物的摄取;讨论了增加导向药物的肿瘤分布,克服导向药物的抗原性及肿瘤的异质性,减少肝摄取、延长血浆半衰期的可能途径和方法;并探讨了导向药物的释放速率及分离纯化对疗效的影响。

胸腺五肽的NMR研究

应用改进的DPFGSE1D-TOCSY和1D-NOESY核磁共振方法测定胸腺五肽的氨基酸残基,从重叠的1H谱中分离出各自旋系统内氢的亚谱信号;继而由DPFGSE1D-NOE技术测定肽链氨基酸残基的连接顺序.结合二维相关谱对胸腺五肽的碳、氢信号做了全归属.并进行了计算机分子模拟,结果与NOESY实验相符.

辛伐他汀的波谱学数据和结构确证

对辛伐他汀的红外(IR)、紫外(UV)、质谱(MS)、氢氢相关谱(1H1HCOSY)、碳谱(13CNMR,DEPT)、碳氢相关谱(HMQC)、碳氢远程相关谱(HMBC)予以解析并进行了报道,对所有的1HNMR和13CNMR谱信号进行了归属;讨论了红外特征吸收峰所对应的官能团的振动形式,并且对样品进行热差和热重分析,显示该样品为单一晶型,不含结晶水。

盐酸利莫那班的合成

对氯苯丙酮经硅烷化制得烯醇硅醚,与草酰氯单乙酯缩合得到α,γ-二酮酸酯,再经成腙、环合、水解、酰胺化和成盐等反应制得盐酸利莫那班,总收率约46%。

一维NOESY和HOHAHA技术用于苯环壬酯的立体结构研究

中枢抗胆碱药物苯环壬酯2′苯基2′环戊基2′羟基乙酸N甲基3氮杂双环(3,3,1)壬9α酯的化学结构比较复杂,部分谱峰重叠,本文采用2种NMR新方法,MMDY混合脉冲梯度选择一维HOHAHA和多重激发梯度选择一维NOESY相结合对其1HNMR和立体化学进行了研究,重叠谱峰的归属得到确定.根据NOE实验结果,证实该化合物为9α差向异构体,并且确定了在氘代氯仿中氮杂双环为椅式椅式构象;哌啶环中氮甲基位于e键.本结果有助于此类化合物的化学结构和溶液构象的测定.

胆汁酸为载体的肝靶向一氧化氮释放药物的设计与合成

新型肝靶向一氧化氮释放药物对许多肝脏疾病具有较好的治疗作用.以胆酸和熊去氧胆酸作为药物的载体,以氨基酸作为联接子,以氨基酸的α羧基模拟胆酸或熊去氧胆酸分子24位羧基的负电性,最大限度地保持胆酸或熊去氧胆酸的结构特征,通过酰胺键将载体与一氧化氮供体硝酸酯偶联,设计并合成了一系列新型肝靶向一氧化氮释放偶合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.利用四氯化碳及对乙酰氨基酚所致小鼠急性肝损伤模型研究化合物对小鼠急性肝损伤的修复作用.

手性固定相高效液相色谱法拆分系列抗胆碱能药物对映体的研究

采用手性固定相高效液相色谱法研究了甲醇-磷酸盐体系、乙腈-磷酸盐体系和甲醇-乙腈-磷酸盐体系对系列抗胆碱能药物的手性拆分情况,讨论了流动相的各个因素(有机相的种类和比例、磷酸盐浓度、酸度、三乙胺用量等)对手性拆分的影响。研究表明,流动相中较大的水相比例、较高的磷酸盐浓度、pH和三乙胺浓度更有利于抗胆碱能药物的手性拆分。通过对比研究10种抗胆碱能手性药物的色谱行为,从结构上讨论了化合物中不同官能团对保留时间及手性拆分的影响,并探讨了手性拆分的内在机制。

那格列奈及其类似物的研究进展

那格列奈是一种新型的治疗 2型糖尿病的口服药物 ,它能够被快速吸收和消除 ,从而使膳食时的血糖得到生理性控制。本文综述了那格列奈的药效学性质及其构效关系研究 ,并对它的类似物瑞格列奈、KAD 12 2 9和利用那格列奈设计新型的降血糖分子进行了介绍。

受体导向药物L－HSA－AraAMP体外抗病毒效应的实验研究

以乙肝病毒（ＨＢＶ）ＤＮＡ转染的细胞株２．２．１５细胞培养上清液中ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ滴度及细胞内ＨＢＶＤＮＡ中间体的变化作为药物评价指标，应用四甲基偶氮唑盐（ＭＴＴ）比色分析法测定细胞毒性。结果表明：乳糖化人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷（Ｌ－ＨＳＡ－ＡｒａＡＭＰ简称交联物）与ＡｒａＡＭＰ具有相似的抗病毒效应。二者对ＨＢｓＡｇ最高抑制率分别为５０％，６３％，对ＨＢｅＡｓ最高抑制率分别为６２．６％，６７．２％，５００μｇ／ｍｌ交联物与１００μｇ／ｍＩＡｒａＡＭＰ对ＨＢＶＤＮＡ有相似的抑制作用。交联物无明显细胞毒性（ＣＤ５０＞２０００μｇ／ｍｌ），ＡｒａＡＭＰ有明显细胞毒性（ＣＤ为６５８．５±１８０μｇ／ｍｌ），对ＨＢｅＡｇ抑制的选择指数分别为＞４．８，１．７。展示了受体导向抗病毒药物的良好前景。

N-(反式-4-异丙基环己甲酰基)-β-苯环取代苯丙氨酸类化合物的合成及降血糖活性研究

目的寻找并合成新的具有降血糖活性的高效、安全的苯丙氨酸类化合物。方法以那格列奈为先导化合物,设计并合成22个新的苯丙氨酸类化合物,用IR、1H-NMR、UV和元素分析确定其结构;并在小鼠体内初步评价了这些化合物的降血糖活性。结果合成22个新化合物(1～22),经初步评价,其中4个化合物有降血糖作用。结论化合物3,7,8,14有明显的降血糖活性,其中化合物3的降血糖活性与对照药那格列奈相当,值得进一步的研究。

肝靶向一氧化氮释放药物对肝损伤的抑制作用及其细胞毒性的评价

目的:评价新型肝靶向一氧化氮释放药物NO-040527抗小鼠肝损伤的药效学及细胞毒性,为进一步的临床前研究开发奠定基础.方法:通过腹腔注射四氯化碳、D-氨基半乳糖或对乙酰氨基酚,制备肝损伤动物模型;分别于造模前1h和造模后12h灌胃给予不同剂量的待测药物,于第2次给药后24h,眼眶取血,留取血清标本,测定血清中的ALT,AST水平.取对数生长期的HepG2细胞,接种于96孔培养板,长成单层,加入不同浓度的待测药物.继续培养24h,用MTT法,测定细胞的存活率.结果:肝靶向药物NO-040527能够显著降低CCl4所致小鼠肝损伤的转氨酶升高(P<0.01),降酶作用具有良好的剂量依赖性;在相同剂量(55mg/kg)下,NO-040527的降酶作用强于阳性对照药NCX-1000(P<0.05).同样,肝靶向药物NO-040527能够显著降低对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高(P<0.01),各剂量组之间降酶作用无显著性差异,在相同剂量(55mg/kg)下,NO-040527的降酶作用与NCX-1000相当.NO-040527对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,中低剂量组的小鼠血清ALT、AST值较模型组相比没有显著差异,高剂量组转氨酶甚至略高于模型组.NO-040527在500μmol/L浓度显示出细胞毒性,细胞存活率为45.96%±29.46%(P=0.058);在1000μmol/L浓度具有显著的细胞毒性(P<0.005);在50μmol/L和100μmol/L浓度时,NO-040527显示出促细胞生长的作用,细胞存活率分别为137.67%±8.47%和152.65%±10.084%,显著高于溶剂组(P<0.05).结论:NO-040527能够显著降低CCl4和对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高,但NO-040527和NCX-1000对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,高剂量甚至加重转氨酶升高.NO-040527在高浓度显示出细胞毒性,低浓度显示出促细胞生长的作用.

盐酸伐昔洛韦的波谱学研究

以嘌呤为原料合成盐酸伐昔洛韦(Valacyclovirhydrochloride),经乙酰化反应生成乙酰基嘌呤,水解后与侧链反应,钯碳存在下脱保护、成盐制得目标化合物.采用1HNMR、13CNMR、DEPT、1H1HCOSY、HMQC、HMBC和MS等技术确证目标化合物的分子结构;对其1HNMR、13CNMR信号进行了全归属,MS的主要裂解途径和离子特征也与伐昔洛韦的分子结构相符.

受体导向单磷酸阿糖腺苷偶联物肝细胞导向性的实验研究

以乳糖化人血清白蛋白作为载体，与抗病毒药物单磷酸阿糖腺苷交联成导向抗病毒治疗药物（以下简称交联物），研究其对肝脏的导向性能。同位素标记示踪实验显示，交联物在肝脏内含量明显高于其它脏器（Ｐ＜０．００１）；用胶体金银染色法显示，受体定位于肝细胞血窦面及其侧面；交联物内化实验研究显示，其内化过程及动力学变化符合导向治疗要求。本研究为抗肝炎病毒导向治疗的临床应用提供实验依据。

新型饱和脂肪酸胆酸缀合物的合成及抗胆结石活性研究

胆结石是常见多发病,但临床缺乏有效的治疗药物.饱和脂肪酸与胆酸的缀合物能有效预防胆固醇结晶、溶解体内胆固醇结石.以胆酸或熊去氧胆酸24位羧基为连接位点,以氨基酸为连接子,通过酰胺键将载体与具有溶石活性的饱和脂肪酸偶联,设计合成了一系列新型脂肪酸胆酸缀合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.通过测定化合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶及模型小鼠胆结石的溶解活性,研究了其体内外溶石活性.