SENP1与前列腺癌

SUMO(small ubiquitin-related modifier)是一种小泛素相关修饰物,能共价结合许多调控基因转录的重要蛋白,包括转录因子、转录辅助因子等.SUMO化修饰对蛋白-蛋白之间的相互作用、亚细胞定位、基因转录的活性以及靶蛋白的稳定性等具有重要的调节作用.SUMO化修饰是一个动态可逆的过程,将SUMO从靶蛋白上去除,称为去SUMO化(desumoylation),去SUMO化是SUMO特异蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)的主要功能.由于SUMO化是近几年才发现的一种新的蛋白质翻译后修饰系统,对其生物学功能还不十分清楚.前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤,最近的研究发现,SENP1在前列腺癌细胞中高表达,而且雄激素能诱导SENP1的表达,表明SENP1与前列腺癌的发生、发展密切相关.本篇综述将就SENP1作一介绍.

SUMO在转录中的抑制作用

许多调控基因转录的重要蛋白质能被SUMO(small ubiquitin-related modifier)化修饰,这些蛋白质包括转录因子,转录辅助因子和染色质修饰酶.SUMO化修饰对底物蛋白的活性产生影响,在大多数情况下,与转录活性的抑制有关.最近,对SUMO化调控转录的机制有了新的认识,认为SUMO化的一个重要作用是促进转录因子与转录抑制因子之间的相互作用.另一方面,已经发现转录共抑制因子HDAC(组蛋白去乙酰化酶)可以作为SUMO化的底物、效应因子和调控因子,说明乙酰化和SUMO化之间复杂的相互作用对基因转录调控起着非常重要的作用.

组蛋白修饰酶对基因转录的调控

基因在转录过程中,需招募多种组蛋白修饰酶来对组蛋白进行化学修饰,这些化学修饰包括:组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和SUMO化等。大多数组蛋白修饰酶能与不同的转录因子形成复合物,并引起组蛋白和DNA之间相互作用的改变,从而调控基因的转录。本文总结了各种组蛋白修饰酶复合物的组成、结构及功能方面的研究进展。

肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展

免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用。T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控。免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程。而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究。免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述。

蛋白质修饰对Wnt信号通路的调控

Wnt信号通路与细胞的生长发育和分化等密切相关,是细胞中重要的信号转导途径,在多种癌症中,都有该通路的异常改变.Wnt信号通路主要是通过一系列蛋白将Wnt信号传导至β连环蛋白(β-catenin,β-cat),使后者入核并与转录因子T细胞因子/淋巴细胞增强因子(Tcell factor/lymphoidenhancer factor,TCF/LEF)结合,从而促进下游基因的转录,进而调控细胞的多种生理过程.在该通路中,涉及轴蛋白(Axin)、结肠腺瘤样息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、β连环蛋白和酪蛋白激酶I(casein kinase I,CKI)等众多调节因子,这些因子能发生多种化学修饰,如磷酸化、泛素化(ubiquitylation)、苏素化(small ubiquitin related-moditier,SUMO)和乙酰化等,从而影响β连环蛋白、T细胞因子的稳定性、细胞定位以及活性,最终起到调节Wnt信号通路的作用.

雌激素受体α的翻译后修饰与乳腺癌

雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)在乳腺癌的发生及发展过程中起着非常重要的调控作用,被认为是乳腺癌治疗途径中最合适的靶点。蛋白质翻译后修饰(post-translational modifica-tion,PTM)能调节蛋白质活性、相互作用以及亚细胞定位等,在生命体内扮演重要角色。在乳腺肿瘤发生和发展过程中,常常伴随着异常的ERα的PTM,表明PTM在该过程中发挥了重要的调节作用。本综述将就ERα的PTM与乳腺癌之间的联系做一介绍。

SUMO对NF-κB信号通路的调控作用

核转录因子NF-κB是一种广泛存在于真核细胞内的,具有多向性、多功能的重要调节蛋白,与机体免疫应答、炎症反应,以及肿瘤的发生发展等多种生理病理过程相关。蛋白质翻译后修饰对NF-κB信号通路能起调控作用,而小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是近年报道的参与调控NF-κB信号通路的一种非常重要的小分子蛋白,本文就SUMO对NF-κB信号通路的调节作用做一介绍。

二恶英对雌激素受体的干扰作用

核受体相关的肿瘤,如乳腺癌和前列腺癌的发生、发展主要依赖于性激素的分泌。环境内分泌干扰物如二恶英,可作为雌激素受体的诱导配体,直接或间接地与转录因子相互作用,从而干扰基因的转录。此外,二恶英还能使雌激素受体发生泛素化修饰,促进它的降解,并使雌激素依赖性的基因转录受到抑制,成为内分泌干扰因子。本文综述了二恶英的类雌激素效应、致癌性以及激素信号干扰的最新研究进展。

组蛋白精氨酸甲基化修饰对基因转录的调控

总结了组蛋白精氨酸甲基化修饰体系的最新研究进展.组蛋白精氨酸甲基化修饰在基因转录调控中发挥着十分重要的作用,这类修饰由蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)介导,其中PRMT1和PRMT4的甲基化修饰与基因的转录激活作用相关,PRMT5和PRMT6的甲基化修饰则与基因的转录抑制作用相关.组蛋白精氨酸的甲基化是一个动态的可逆过程,催化组蛋白精氨酸的去甲基化是由"精氨酸去甲基化酶"介导的.

泛素连接酶APC/C和SCF复合物与肿瘤的关系

Ubiquitin ligases are an important component in ubiquitination system,which can recognize substrate proteins specially to promote their degradation.Closely related to the generation and development of many tumors,ubiquitin ligases can regulate the growth,differentiation and apoptosis of cells by influencing protein stability,which makes them a potential new target for tumor molecular therapy.There are many kinds of ubiquitin ligases,mainly including APC/C and SCF complex.This article will introduce the structures and functions of these two kinds of ubiquitin ligases and their roles in the tumor generation and development.

SUMO化修饰与DNA损伤修复

蛋白质的翻译后修饰在很大程度上决定了蛋白质的活性、细胞定位、稳定性及蛋白质之间的相互作用。而在DNA损伤修复过程中,通过调控不同修复蛋白的翻译后修饰来影响他们的活性及细胞定位,进而导致DNA损伤修复途径的不同和修复结果的差异。新近研究表明,蛋白质的SU-MO化修饰在DNA损伤修复和基因组稳定性的维护方面发挥重要作用。本文将对SUMO化修饰对DNA损伤修复的调控的最新研究进展做一综述。

生物钟蛋白TIMELESS对乳腺癌细胞增殖和侵袭转移的差异调控

生物钟蛋白TIMELESS是生物体周期节律相关的核心分子钟的一员。TIMELESS可以调节细胞的增殖和代谢,DNA损伤的识别和修复等。研究发现,TIMELESS的表达与肝癌、肺癌、结直肠癌和鼻咽癌等的发生发展明显关联。在乳腺癌中,TIMELESS的调节作用和机制仍不十分清晰。本文分别研究了TIMELESS在乳腺癌细胞增殖和转移方面的调控作用。通过细胞增殖实验发现,TIMELESS可明显促进乳腺癌细胞的增殖。克隆形成实验发现,在乳腺癌细胞ZR-75-30和T-47D中,TIMELESS过表达分别上调克隆数量约1.6倍和1.8倍。通过报告基因检测对雌激素信号通路的研究发现,TIMELESS和雌激素受体ERα(estrogen receptor)共表达与单转ERα相比,使得雌激素受体ERα的转录活性提高约3倍;而通过对于Basal型乳腺癌患者生存曲线分析发现,Timeless高表达与basal型乳腺癌患者的生存率正相关。基于此,我们进一步研究了TIMELESS对于乳腺癌细胞转移的调控作用。通过细胞划痕实验和F-肌动蛋白组装检测发现,TIMELESS抑制乳腺癌细胞的转移;同时,TIMELESS敲低提高了乳腺癌细胞的转移数量约1.6倍,并下调了上皮标志物E-钙黏着蛋白的表达,上调了间质标志物N-钙黏着蛋白表达。本研究提示,TIMELESS在调控乳腺癌的增殖和转移过程中存在差异调控,即TIMELESS促进乳腺癌细胞增殖,而抑制了乳腺癌细胞的转移。这为生物钟蛋白质调控乳腺癌的发生发展提供了分子基础,同时为乳腺癌的分型治疗提供了一定的理论依据。

蛋白质多聚SUMO化修饰及其功能

泛素(ubiquitin,Ub)是一类高度保守的小蛋白,可与靶蛋白的赖氨酸残基共价连接,形成多聚泛素链行使功能.类似于泛素化修饰过程,小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)也可以共价修饰靶蛋白的赖氨酸残基,从而影响靶蛋白的定位、稳定性以及蛋白间的相互作用,发挥重要的生理功能.尽管在多数情况下,靶蛋白发生的是单SUMO化修饰,但最近研究发现,SUMO依赖自身的赖氨酸也可以形成多聚链.与单SUMO化修饰不同的是,多聚SUMO化修饰的靶蛋白可以进一步被泛素化修饰,进而诱导靶蛋白的降解.这是一种新的、特殊的化学修饰形式,弄清它的生理功能,对于了解细胞的生长、分化以及凋亡等生理过程将具有重要的意义.本文将就此方面的最新研究进展做一综述.

SENPs对肿瘤发展的分子调控机理

SUMO化修饰是一种把小泛素相关修饰物(small ubiquition related modifier,SUMO)共价连接到细胞内靶蛋白半胱氨酸残基上的一种蛋白质翻译后修饰。SUMO化修饰参与并调控着多种细胞进程,如转录调控、核转运和信号转导等。SUMO化修饰是一种动态可逆的修饰方式。SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)可以使SUMO化修饰的蛋白质发生去SUMO化,在维持细胞内SUMO化与去SUMO化的平衡中起重要作用。研究表明,SENPs与多种癌症的发生发展密切相关,如SENP1能直接调节多条致癌通路,诱发正常的前列腺上皮细胞状态异常。癌细胞中的SENP3能诱导血管生成。因此,对去SUMO化机制研究可以为开发癌症治疗药物提供新的思路。

JunD的结构功能特征及其在肿瘤发展中的作用

JunD是一种属于多功能激活剂蛋白-1(activating protein-1,AP-1)家族的转录因子,可以激活或抑制多种靶基因的表达.在生长发育过程中,在各种细胞类型中都呈现出组成性表达.近20年的临床数据及分子生物学研究表明,JunD蛋白的功能受多个复杂过程调控,包括转录控制、转录后调节、蛋白质翻译后修饰及蛋白-蛋白相互作用等.JunD基因表达的精细调控及JunD蛋白与其它蛋白之间的相互作用可调节细胞增殖、分化和凋亡等过程.JunD蛋白活性异常会导致肿瘤、代谢及病毒类疾病的发生.JunD蛋白的转录激活及抑制受1个复杂调控网络调控,在这个网络调节下,JunD蛋白在细胞的生长调控过程中发挥重要作用.本文就JunD基因表达的调控机制及其与肿瘤之间关系的最新研究进展做一综述.

周期节律与肿瘤关系的分子机理

周期节律是由内在时钟系统介导的多重生物过程的周期循环.周期节律系统是由位于大脑的视神经交叉上核的中央时钟系统和位于外周的几乎存在于所有细胞的外周时钟系统组成的.中央时钟与外周时钟都能够对生物体的生理过程进行调控,如激素的分泌、能量代谢、细胞增殖、DNA损伤修复等.而周期节律基因的表达失调,对其下游靶基因包括细胞周期相关基因的表达,以及细胞抗凋亡能力等产生重要的影响.而这一结果会导致细胞增殖加速及基因组不稳定,并可能促进肿瘤的发生.许多实验证据表明,肿瘤是一种节律相关的生理失调,在许多肿瘤中都发现周期节律遭到破坏,如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等.本文将从周期节律对细胞周期进程及对细胞DNA损伤修复的影响来讨论分子水平上细胞的周期节律与肿瘤发生发展的关系.

昼夜节律与细胞周期

昼夜节律和细胞周期是生命有机体中两种主要的节律性、周期性的活动,参与机体代谢与生理节律.在分子水平上,它们的周期性活动是由一种周期性振荡的网络构成的,这种网络由一系列节律性表达的蛋白所形成.研究发现,多种节律因子通过调节周期蛋白的表达影响细胞周期进程,如G1-S期,REV-ERBa抑制p21促进细胞进程,RORα激活p21抑制细胞进程,DEC1抑制cyclinD1,CLOCK/BMAL1负调控c-Myc;G2-M期,BMAL1/CLOCK、BMAL1/NPAS2或Cry1作用于Wee1抑制或激活G2-M期进程.此外,昼夜节律钟蛋白也参与了DNA损伤修复及细胞死亡的过程:Per1、Tim分别作用于ATM、ATR,因而促进细胞周期停滞,p53缺失的细胞中敲除Cry促进细胞凋亡过程,抑制了肿瘤的形成,DEC1以p53依赖的方式促细胞衰老等.同时,节律因子的紊乱引起多种疾病的产生.因此,阐明昼夜节律对细胞周期及死亡的影响,将为肿瘤的治疗提供分子理论基础.

PPARs在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是西方国家最常见的慢性肝脏疾病,其疾病谱包括肝脂肪变性,脂肪性肝炎,进一步的肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞性肝癌。其发病机制尚未明确,通常解释为"二次打击"学说。然而新的研究发现非甘油三酯在肝脏的沉积,而是脂肪酸(fatty acids,FAs)及其代谢产物等可能对肝脏有毒性作用。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的转录因子,是核受体超家族成员之一,具有调节脂质及糖代谢、抗炎和抗纤维化作用,尤其在FAs储存及分解代谢中起到核心作用,与NAFLD的发生发展密切相关,可能作为治疗NAFLD有效靶点。本文将对PPARs在NAFLD发病机制中的作用做一综述。

上皮间质转化抑制剂及其在抗肿瘤治疗中的应用

上皮细胞转化为间质细胞的过程称为上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。EMT参与调控胚胎发育、伤口愈合及干细胞分化等生命活动,是生命体中的重要生物过程。肿瘤细胞发生EMT会使自身侵袭性、抗凋亡能力及耐药性增强,有利于肿瘤细胞的局部浸润和远端转移,加快肿瘤发展进程,因此,抑制EMT发生可作为研发抗肿瘤药物的一个重要方向。EMT过程受肿瘤细胞微环境刺激因素、胞外介质及其受体、信号通路应答、转录因子以及miRNA等多因素的调控。本文针对这几个方面,总结并归纳了几类EMT抑制剂的研究及其在抗肿瘤治疗中的优缺点,并讨论了这些抑制剂作为抗肿瘤药物成功应用于临床治疗需要进一步解决的问题。

NEDD化修饰系统及其在肿瘤发展中的作用

目前已经鉴定出17种类泛素蛋白(ubiquitin-like proteins,UBLs),这些蛋白与底物的结合方式与泛素相似.根据进化特征,可将UBLs分为9类,分别为:NEDD8、SUMO、ISG15、FUB1、FAT10、Atg8、Atg12、Urm1和UFM1.NEDD8是目前研究最多的UBLs之一,与泛素的氨基酸序列具有高度相似性.NEDD化修饰是一种动态的可逆蛋白质翻译后修饰方式,可以将NEDD8共价结合到靶蛋白之上,也可以将NEDD8从靶蛋白上去除.NEDD化修饰对蛋白功能具有重要的调节作用,如改变蛋白质的空间构象、阻碍底物与其它蛋白质的相互作用和招募与NEDD8相互作用的蛋白等.最新研究表明,NEDD化与肿瘤的发生发展密切相关,但具体的机制还不清楚.本文将就NEDD化修饰在肿瘤发展过程中的作用机制做一综述.