抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进

目的改进抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺。方法经酰化保护的D-核糖与硅醚化的5-氟胞嘧啶反应,生成中间产物2′,3′,5′O-三苯甲酰-5-氟胞苷(4),后者经皂化、形成酮缩、碘化、氢解及水解等反应合成了5-氟脱氧胞苷,最后与正戊基氯甲酸酯反应生成卡培他滨。结果以D-核糖为起始原料经8步反应合成卡培他滨。结论改进后的合成方法工艺简便、条件温和、原料易得,总收率由文献方法的12%提高为22%,适于工业制备。

钯-铜催化偶合碘苷与末端炔烃的反应

经保护的 5 碘脱氧尿苷与末端炔烃以二甲基甲酰胺作为溶剂 ,用双 (三苯基膦 )氯化钯和碘化亚铜进行偶合得到相应的 5 (炔 1 基 )脱氧尿苷 ,收率 :85～ 92 %。另外 ,5 碘脱氧尿苷与 2分子的丙炔酸甲酯反应得到一个新化合物 4 O (反式 丙烯酸甲酯 1 基 ) 5 (丙炔酸甲酯 1 基 )

(3′→5′)亚甲基缩醛连接的二聚和三聚体脱氧核苷的另法合成

3′ O (甲硫甲基 )缩醛的脱氧核苷 (1)与N 碘代丁二酰亚胺 (NIS)和二苯基次膦酸反应得到相应的 3′ O (二苯膦酰氧 )甲基缩醛 (2 )。在三甲基硅三氟甲磺酸酯 (TMSOTf)的条件下 ,后者与 3′ 位保护的脱氧核苷 (5 )缩合 ,得到 (3′→ 5′)甲缩醛连接的二聚体d[(B1 m B2 ) ](m =次甲基 ) (6)。同样的 ,2 (B =T或B =C)与 3′ 位保护的二聚体 9(T m T或C m T)缩合 ,可得到相应的三聚体 10 (T m T m T ,C m T m T和T m C m T)。

血啉甲醚与血浆蛋白的结合

为研究血啉甲醚（ＨＭＭＥ）与小鼠血浆的蛋白结合率及ＨＭＭＥ与血浆蛋白的结合参数，用平衡透析法测定蛋白结合率，ＨＭＭＥ浓度用标准曲线法求出。ＨＭＭＥ血浆浓度在１９４μｇ／ｍｌ～２９７６μｇ／ｍｌ时血浆蛋白结合率为９３５％～７６３％，血浆蛋白结合参数：最大结合力（β）为８７×１０－６ｍｏｌ／ｇ；解离常数（Ｋｄｐ）为４２４×１０－５ｍｏｌ／Ｌ；结合常数（Ｋ）为２８４×１０４Ｌ／ｍｏｌ；结合部位数（Ｎ）为１４９２。表明ＨＭＭＥ与小鼠血浆蛋白具有单一类型的结合部位，药物血浆浓度升高结合率下降。

苯并卟啉衍生物对小鼠肉瘤180的光动力疗效

目的探讨包括苯并卟啉衍生物单酸环Ａ（ＢｐＤＭＡ）在内的８种苯并卟啉衍生物对小鼠肉瘤１８０的光动力治疗效果。方法荷肉瘤１８０小鼠分别按６μｇ／ｇ和２μｇ／ｇ的剂量静脉注射ＢｐＤ，１．５ｈ后用波长６３０ｎｍ的铜蒸气染料激光照射，激光功率密度为１８０ｍＷ／ｃｍ２，照射时间２０ｍｉｎ，每次光剂量１５０Ｊ／ｃｍ２。同时设相同剂量血卟啉衍生物（ＨｐＤ）对照组和空白对照组。结果６μｇ／ｇ剂量时，８种ＢｐＤ中有５种对小鼠肉瘤１８０的治愈率接近或超过４０％，明显高于ＨｐＤ的１０％。其中ＢｐＤＭＡ的疗效最好，治愈率高达８０％，以下依次为８甲氧乙基ＢｐＤ（６０％）、３甲氧乙基ＢｐＤ（５０％）、８羟乙基ＢｐＤ（４０％）和ＢｐＤ单酸环Ｂ（３７５％）。２μｇ／ｇ剂量时，这５种ＢｐＤ对肉瘤１８０的抑制率分别为７７．５％、７０．８％、６８．２％、５０．９％和４５７％。与ＨｐＤ对照组比较，治疗后平均瘤重的差异均有非常显著意义（Ｐ＜０．０１）。结论ＢｐＤ是一类疗效较好的光化学治疗药物，为研究开发光敏剂新药提供了思路。

N^4-烷基-5-甲基-2′-脱氧胞苷的合成

3′,5′- O-二苯甲酰胸苷在三氯氧磷存在的条件下与 1,2 ,4-三唑缩合可得到 1- (3′,5′- O-二苯甲酰 - β- D-呋喃核糖 ) - 4- (1,2 ,4-三唑 - 1-基 ) - 5 -甲基 -嘧啶 - 2 - (1H) -酮 ,再用不同的胺取代核苷 C4上的三唑基团可制备一系列全新的N4-烷基取代的 5 -甲基胞苷。方法简便 ,收率高。

N^4-烷基-5-甲基-2′-脱氧胞苷的合成及其掺入到寡核苷酸中对杂交亲和力的影响

目的为寻找具有较好反义活性的药物,设计并合成脱氧胞苷5-甲基-N4-烷基修饰的寡核苷酸。方法以胸苷为起始原料,合成了一系列N4-烷基取代的5-甲基-5′-O-(4,4′-二甲氧三苯甲基)-2′-脱氧胞苷-3′-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基)氨基亚磷酸酯,并把它们掺入到寡核苷酸中。结果与结论共合成了4条5-甲基-N4-烷基修饰的寡核苷酸,考察了它们的杂交性质,测定了它们与互补DNA的解链温度Tm值。脱氧胞苷的5-位甲基取代物能够增加寡核苷酸双链的稳定性,而N4-位的修饰则使双链稳定性下降。

苯并卟啉羟基和醚类衍生物的简便合成

以原卟啉Ⅸ二甲酯(1)为起始原料,简便地合成了四种位置异构体苯并卟啉羟基及醚类衍生物:3-甲氧乙基苯并卟啉衍生物16,3-羟乙基苯并卟啉衍生物17。

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。

羟乙基-乙烯基次卟啉Ⅸ二甲酯的合成新法

从氯化血红素（１）首次合成３－（１－甲氧乙基）－８－乙烯基次卟啉Ⅸ二甲酯（６）和３－乙烯基－８－（１－甲氧乙基）次卟啉Ⅸ二甲酯（７）。６和７用浓盐酸进行醚裂解分别制得３－（１－）羟乙基）－８－乙烯基次卟啉Ⅸ二甲酯（８）和３－乙烯基－８－（１－羟乙基）次卟啉Ⅸ二甲酯（９）。

新型光动力敏化剂苯并卟啉衍生物的合成

原卟啉ＩＸ二甲酯（１）与强亲二烯体丁炔二酸二甲酯（ＤＭＡＤ）进行［４＋ ２］环化加成生成相应的环Ａ 或环Ｂ二氢卟吩异构体。两个异构体经三乙胺双键重排后用浓盐酸水解生成相应的苯并卟啉衍生物（５、６、８ 和９）。５、６、８ 和９均为首次报道的新化合物。

含(3′→5′)亚甲基缩醛的胸苷二聚体和三聚体的简便合成

胸苷的 3′ O (甲硫甲基 )缩醛 (2 )与N 碘代丁二酰亚胺 (NIS)和二苯基次膦酸反应得到3′ O (二苯磷酰氧 )甲基缩醛 (3c) .在三甲基硅三氟甲磺酸酯 (TMSOTf)的条件下 ,后者与 3′ 位保护的胸苷 (5 )缩合 ,得到 (3′→ 5′)甲缩醛连接的胸苷二聚体 (T^T) (6 ) .同样的 ,3c与 3′ 位保护的二聚体 (T^T) (11)缩合 ,可得到三聚体 (T^T^T) (12 ) .

研究开发中的新型光动力治癌药物苯并卟啉衍生物单酸环A

研究开发中的新型光动力治癌药物苯并卟啉衍生物单酸环Ａ⒇余建鑫综述许德余审校肿瘤光动力疗法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ，ＰＤＴ）问世的２０年来，不仅基础研究有了长足的进步，临床研究亦积累了丰富的资料。９０年代初，加拿大、荷兰、美国和日本等国...

乙烯基烷氧乙基次卟啉Ⅸ衍生物的合成及其光敏活性

以原卟啉Ⅸ二甲酯为起始原料 ,合成并分离得到 3 (1 羟乙基 ) 8 乙烯基次卟啉Ⅸ (Ⅱ1)和 3 乙烯基 8 (1 羟乙基 )次卟啉Ⅸ (Ⅱ2 )二个异构体 ,两者分别经酰化后与醇 (酚 )进行烷氧裂解反应合成了 8个全新的卟啉衍生物 .在D2 O中对NADPH光氧化作用的敏化效应实验表明 :所有目标化合物均具有较强的光敏活性 ,明显高于参比药物HpD .

含亚甲基缩醛键的寡脱氧核苷酸的合成及杂交性质的初步研究

目的 本文设计合成了一类新型混合骨架的寡脱氧核苷酸 (MBO)。方法 3′ O (二苯膦酰氧 )甲基缩醛核苷 (1)在三甲基硅三氟甲磺酸酯 (TMSOTf)条件下 ,与 3′ 位保护的脱氧核苷 (2或 6 )缩合。得到的二聚 (3)或三聚体 (7)的 5′ 位经 4 ,4′ 二甲氧三苯甲基 (DMTr)保护 ,3′ 位与 (2 氰乙基N ,N 二异丙基 )氯化亚磷酰胺缩合 ,然后应用标准固相DNA合成法掺入到寡核苷酸中。结果 本文合成了 6条带亚甲基缩醛键的寡核苷酸 (ODN II～ODN VII) ,考察了它们的杂交性质 ,测定了与互补DNA的解链温度Tm 值。结论 此类寡核苷酸平均每个亚甲基缩醛键的修饰 ,解链温度Tm 值下降约 0 8～ 1 2℃ ,杂交亲和力与对照的天然磷酸二酯键的寡核苷酸相当。

5-炔基-2′-脱氧尿苷的合成及其对掺入到寡核苷酸中的影响

目的为寻找具有较好反义活性的药物 ,设计并合成了一类 2′ 脱氧尿苷 5 位修饰的寡核苷酸。方法以 5′ O (4,4′ 二甲氧三苯甲基 )脱氧碘苷为起始原料 (Ⅰ ) ,用双 (三苯基膦 )氯化钯和碘化亚铜偶合末端炔烃 ,得到一系列相应的 5 炔基脱氧尿苷 (Ⅱ )。化合物Ⅱ的 3′ 位经 (2 氰乙基N ,N 二异丙基 )氯化亚磷酰胺缩合后 ,应用标准固相DNA合成法掺入到寡核苷酸中。结果共合成了 4条 2′ 脱氧尿苷 5 位带炔基修饰的寡核苷酸 ,考察了它们的杂交性质 ,测定了与互补DNA的解链温度Tm 值。结论此类修饰的寡核苷酸与对照的天然寡核苷酸杂交亲和力有一定的提高 ,其中丙炔基修饰的寡核苷酸解链温度Tm 值上升约 2 2℃。

喜树碱类抗肿瘤药物作用模式的柔性分子对接研究

研究采用柔性分子对接技术 ,将 15个喜树碱类化合物对接到拓扑异构酶I (TopoI) DNA切割复合物中 ,从原子水平和分子力场角度阐明了喜树碱类抗肿瘤药物与DNA ,TopoI的相互作用机制 .研究发现 ,喜树碱分子插入TopoI DNA复合物的切割位点 ,并与Asn72 2 ,Asp5 3 3 ,Lys5 3 2和Lys72 0形成氢键作用网络 .定量构效关系研究进一步表明喜树碱分子可以与TopoI DNA切割复合物形成电荷迁移作用 .该对接模型系统解释了喜树碱类化合物的构效关系、定点突变等诸多实验事实 ,为下一步设计。

新型三唑类化合物的合成及抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物。方法 根据靶酶活性位点的空间特征、各种力 场和关键残基分布,设计并合成了21个1 (1,2,4 三唑 1H 1 基) 2 (2,4 二氟苯基) 3 (4 取代 1 哌嗪基) 2 丙醇类 化合物,并测定了体外抑菌活性。结果 体外抑菌测试结果表明,所有化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真 菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌。在哌嗪的各种取代基中,苯基和杂环取代的抗真菌活性明显优于苯 甲酰基取代。结论 有多个化合物的体外抗真菌活性明显高于氟康唑和特比萘芬,其中化合物VIII 1,4,5和IX 3 具有广谱、高活性的优点,值得进一步研究。

苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),系统地研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)抑制剂的三维定量构效关系.在CoMFA研究中,考察了网格点步长对模型统计结果的影响.在CoMSIA研究中,研究了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响,发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型.所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730,均具有较强的预测能力.利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响,为进一步结构优化提供了重要依据.