硫酸脲相变储热的实验研究

本文研究了尿素在相变储热方面的应用。尿素价廉易得，相变潜热大，但它在发生相变化时存在严重过冷并伴随有热分解。将尿素与硫酸作用形成一种熔点为７８℃的固态物质（硫酸脲）。通过对硫酸脲详细的相变化热性能研究，发现这种物质有望成为一种新型相变储热材料。

尿素—乙酰胺低共熔物相变储热性能研究

本文研究了尿素－乙酰胺二元共熔体系的相变储热性能。尿素价廉易得，相变潜热大，但在１３２．７℃发生相变化时存在严重过冷并伴随有热分解。将尿素与乙酰胺作用，可形成一种熔点为５５．８℃，熔化热２２９．０ｋＪ／ｋｇ的低共熔物。通过对乙酰胺脲的相变化热性能研究，发现这种物质作为相变储热材料具有许多优点。

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选乳腺癌靶向蛋白HEC1抑制剂

HEC1(癌症高表达蛋白)是纺锤体检查点控制、着丝粒功能、细胞存活的关键的有丝分裂调节器,与原发性乳腺癌的不良预后有关.筛选具有高亲和力的HEC1新型抑制剂对探索乳腺癌的靶向治疗具有重要意义.本文从结构多样性的化合物库中筛选HEC1抑制剂.通过对分子描述符的特征筛选,采用支持向量机(SVM)和随机森林(RF)方法分别对HEC1抑制剂和非抑制剂建立了分类模型.经对比,RF模型显示了更好的预测精度.我们采用RF模型对HEC1抑制剂进行了虚拟筛选,从"in-house"实体库筛选得到2个潜在的HEC1抑制剂分子.随后对筛出的化合物进行了体外活性实验,发现对乳腺癌细胞株MDA-MB-468和MDA-MB-231均有一定程度的抗肿瘤活性.研究结果表明,机器学习方法对于设计和虚拟筛选HEC1抑制剂有良好的效果.

新型苯并咪唑衍生物的合成及生物活性研究

以取代苯酚为原料,合成8个新型的2-苯氧甲基苯并咪唑类化合物,通过1H-NMR和HRMS确认其结构。MTT法测试其抗肿瘤活性,实验结果表明,大部分化合物具有较好的广谱抗肿瘤效果,其中化合物2h对大多数肿瘤细胞株的IC50值均达到了低微摩尔水平,对人胰腺癌(BxPC-3)的IC50达到3.6μM。试管二倍稀释法测试其抗菌活性,实验结果表明,目标化合物显示出抗菌活性,化合物2a对粪肠球菌和金黄色葡萄球菌的MIC达到16μg/mL。

依帕列净的合成工艺研究

以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得依帕列净,总收率29.8%,纯度99.13%,其结构经1HNMR及MS确证。

挤出滚圆法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸

目的研制埃索美拉唑镁肠溶微丸并对其产品质量进行评价。方法用挤出滚圆工艺和流化床包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸,并对产品质量进行评价来进行处方和工艺的优化。结果所制得的微丸制剂在人工胃液中耐酸力良好,在人工肠液中的释放迅速且完全。结论有效解决了埃索美拉唑镁的稳定性问题,而且制备工艺简单可行,重现性良好,有望进行工业化生产。

基于药效团的BRD4靶向小分子抑制剂虚拟筛选

BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。

硝基呋喃亚甲基哌啶类化合物的合成与抗结核活性

结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病,对人类的健康构成严重威胁。本文利用药效团拼接原理,将片段硝基呋喃和苯基噻唑组合,得到了19个2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)噻唑(5)和2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4-苯噻唑(6)系列化合物,测试了所有化合物在1和0.1μmol/L浓度下对结核分枝杆菌H37Ra的抑制率。构效关系分析表明,苯环上有取代基有利于活性,且苯环上对位取代普遍优于间位和邻位取代,对位吸电子基团取代活性优于对位供电子基团取代活性。在苯环对位吸电子基团取代中,—CF3取代的化合物2-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)-(4-(4-三氟甲基)苯基)噻唑(6f)活性最高,在1和0.1μmol/L浓度下,抑制率分别为99.6%和93.4%。鉴于新化合物具有抗结核高活性,化合物6f可作为抗结核候选化合物进一步研究。

新型氨基喹唑啉化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2-氰基-4-硝基苯胺为原料,设计并合成了6个新型的氨基喹唑啉类化合物(5a^5c和6a^6c),其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。初步的抗肿瘤活性测定结果表明,6-(4-甲酸甲酯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉(5b)对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人宫颈癌细胞HELA的抑制活性较好,其IC50分别为4.50μM和3.3μM,优于阳性对照药Gefitinib。

1/2,5-二取代吲唑-3-甲酰胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以吲唑-3-羧酸为原料,依次经溴代和酯化反应制得中间体5-溴吲唑-3-羧酸甲酯(2);2经N-烷基化并原位水解生成1/2-取代-5-溴吲唑-3-羧酸(3);3与吡啶酮甲胺类化合物经缩合反应制得酰胺(4);4与芳基频哪醇硼酸酯发生Suzuki偶联反应合成了14个新型二取代吲唑-3-甲酰吡啶酮甲胺衍生物(5a^5n),收率26%~32%,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通过NOE差谱确证了取代基在吲唑氮原子上的取代位置。采用MTT法研究了5a^5n对人B淋巴瘤细胞(Ramos)、人黑色素瘤细胞(CHL-1,WM-266-4)和乳腺癌细胞(BT-474)的体外抗肿瘤活性。结果表明:5a,5b,5m对Ramos细胞、5a,5b,5l对WM-266-4细胞、5a,5b,5d,5e,5h,5j,5m,5n对CHL-1细胞和5a,5b,5d,5h,5m对BT-474细胞具有较好的抑制活性(IC50<10.0μmol.L-1)。

2,2-二丙基-β-丙氨酸的合成

以氰基乙酸乙酯为起始原料,在强碱作用下与溴丙烷经两次烷基化反应制得2-氰基-2-丙基-戊酸乙酯(3);3中氰基经镍催化还原为氨基得2-氨甲基-2-丙基-戊酸乙酯(4);4经水解反应合成了2,2-二丙基-β-丙氨酸,总收率37.4%,其结构经1H NMR确证。

1-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮-4-甲胺的合成研究

以环己酮为起始原料,经缩合、酰化及酸性水解反应制得2-乙酰基环己酮(1);在三乙烯二胺催化下,1与氰基乙酰胺环化得四氢异喹啉酮(2)和四氢喹啉酮(3)混合物,在乙醇中回流并趁热过滤进行分离纯化得2和3; 2经催化加氢反应合成1-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮-4-甲胺,3步总收率39.8%,其结构经1H NMR、13C NMR、1H-15N HMBC和MS确证。

新型N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺衍生物的合成及抗癌活性

以1,2,3-苯三甲酸为原料,依次经分子内脱水、胺解反应和酰胺缩合3步反应合成了19个新型N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺衍生物作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)抑制剂(4a^4s),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了4a^4s对胰腺癌细胞系Capan-1的体外抗癌活性,结果表明:对Capan-1的增值抑制活性最强的是4r(IC50=0.19μM),是模板化合物NMS-P118(IC50=2.20μM)的11倍。

(3aR,4S,7R,7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备研究

一种制备(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的工艺方法。以纳迪克酸酐为起始物料,经高温转型、氨水氨解、氢气还原得到标题化合物。其结构经1H-NMR、IR等表征。该工艺原料易得、操作简单、成本低廉,适用于工业化生产。

新型酞嗪酮-5-甲酰胺衍生物的合成及其抗癌活性

以糠醛为原料,依次与偏二甲基肼发生成腙反应、与马来酸酐发生D-A反应、芳环化、水解及与肼和取代苯肼反应得到呔嗪酮-5-羧酸,随后经酰胺化反应合成了17个新型的呔嗪酮-5-甲酰胺衍生物(6a^6g和9a^9j),总收率21%~27%,其结构经1H NMR,13 C NMR及HR-MS(ESI)表征。采用MTT法考察了化合物对人胰腺癌细胞(Capan-1)、人结直肠腺癌细胞(SW620)、人结肠癌细胞(HCT116)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的增殖抑制活性。结果表明:化合物9j对Capan-1细胞的增殖具有良好的抑制活性,IC50为6.65μM。

HPLC法测定抗丙肝新药CZYS-201402-04的有关物质

目的采用高效液相色谱法测定新型丙型肝炎治疗药物CZYS-201402-04的有关物质。方法采用Zorbax Eclipse Plus C18(4.6 mm×100 mm,3.5μm),用二元梯度洗脱的方式,流动相A为10 mmol·L-1磷酸二氢钾溶液(p H 3.0),流动相B为乙腈,检测波长为210 nm,柱温40℃,流速1.0 m L·min-1。结果 CZYS-201402-04的峰能与相邻杂质峰完全分离。CZYS-201402-04定量限为0.039 ng(0.003 9μg·m L-1),最低检出限为0.013 ng(0.001 3μg·m L-1)。重复性RSD=1.5%(n=6),中间精密度RSD=1.4%(n=9)。样品溶液在24 h内稳定。结论该方法为CZYS-201402-04的有关物质检查提供了方便、灵活、精确、可靠的方法。

1-Boc-6-胺基-2,3-二氢-咪唑[1,2,b]吡唑的合成新方法

1-Boc-6-胺基-2,3-二氢咪唑[1,2,b]吡唑是重要的医药中间体,本文通过化学合成的方法成功合成了此化合物。文献报道其合成难度较高,路线长,收率低,本文优化了合成工艺,重新设计路线,降低了成本,通过合环的方法合成了1-Boc-6-胺基-2,3-二氢-咪唑[1,2,b]吡唑,总收率14.3%,产品经1H NMR,13C NMR确证。

N-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰基)硫脲的合成新工艺

本文开发了一种化合物N-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰基)硫脲(TM)的合成新工艺。将叔丁醇钾与硫脲原位反应制得硫脲钾盐,再与3,5-二氨基-6-氯-吡嗪甲酸甲酯发生亲核反应一步合成TM,收率85%,化学纯度99%,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和LC-MS表征。该合成工艺稳定,已放大至公斤级。

秋泻灵合剂质量标准的研究

建立了秋泻灵合剂中橙皮苷的含量测定方法。采用HPLC法,Kromasil C18色谱柱,甲醇-5%冰醋酸溶液（35∶65）为流动相,检测波长为284 nm,流速1.0 m L/min。结果表明：橙皮苷对照品在0.0625-4μg范围内呈良好的线性关系（r=0.9998）,平均加样回收率为97.5%,RSD=1.09%（n=6）。结论：所用方法简便、准确、重复性好,专属性强,分离效果好,可用于秋泻灵合剂的质量控制。

新型苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物的合成及抗肿瘤活性

以6-溴N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)苯并吗啉-8-甲酰胺为原料,经N-磺酰化和Suzuki偶联反应两步合成17个新型的6-芳基取代N-磺酰基苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物(3a~3q),其结构经1 H NMR、13 C NMR和MS(EI)表征。采用Alpha LISA法对化合物进行EZH2(WT)酶活性检测;采用MTT法测试了化合物对非小细胞肺癌细胞A549和人类B细胞淋巴瘤细胞SU-DHL-4的细胞增殖抑制作用。结果表明:化合物3j的浓度为1μmol·L^(-1)时,对EZH2抑制率为68%;对A549细胞和SU-DHL-4细胞的IC 50值分别达到10.4μmol·L^(-1)和2.8μmol·L^(-1)。